Gen POLG
Gen POLG nằm trên nhiễm sắc thể 15, cung cấp hướng dẫn tạo ra tiểu đơn vị alpha (phần hoạt động) của protein polymerase gamma (pol γ). Để hoạt động hiệu quả nhất, tiểu đơn vị alpha gắn vào hai bản sao của một protein khác tên là tiểu đơn vị beta để tạo thành pol γ. Pol γ là ADN polymerase—một loại enzyme “đọc” trình tự ADN và sử dụng chúng làm khuôn mẫu để tạo ra ADN mới. Những enzyme này rất quan trọng để sao chép vật liệu di truyền của tế bào. ADN polymerase cũng đóng vai trò thiết yếu trong công tác sửa chữa ADN.
Chức năng chính
Pol γ hoạt động trong ti thể. Ti thể là cấu trúc bên trong tế bào, quá trình phosphoryl hóa oxy hóa diễn ra trong ti thể nhằm chuyển đổi năng lượng từ thức ăn thành dạng mà tế bào có thể sử dụng. Mỗi ti thể chứa một lượng nhỏ ADN được gọi là ADN ti thể (mtDNA), mtDNA rất cần thiết cho hoạt động bình thường của ti thể. Pol γ là ADN polymerase duy nhất hoạt động trong ti thể và có thể sao chép mtDNA.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng Alpers-Huttenlocher
Nhiều đột biến gen POLG gây ra hội chứng Alpers-Huttenlocher. Hội chứng Alpers-Huttenlocher thuộc một nhóm bệnh gọi là rối loạn liên quan đến POLG, các dấu hiệu và triệu chứng chồng chéo ảnh hưởng đến các chức năng liên quan đến cơ, thần kinh và não. Hội chứng Alpers-Huttenlocher gây ra các cơn động kinh, mất khả năng vận động và tâm thần, bệnh gan. Bệnh gan trong hội chứng Alpers-Huttenlocher có thể trở nên trầm trọng hơn do axit valproic—phương pháp điều trị động kinh phổ biến.
Đa số đột biến gen POLG đều thay đổi các axit amin trong tiểu đơn vị alpha của pol γ. Các đột biến có thể ảnh hưởng lên chức năng của pol γ, nên tiểu đơn vị alpha mất khả năng gắn vào tiểu đơn vị beta để tạo thành pol γ. Ngoài ra, pol γ bị đột biến không thể liên kết chuỗi mtDNA hiện có để sử dụng làm mẫu, hoặc nó giảm khả năng thu hút các nucleotide để hình thành ADN mới. Những tác động này làm suy yếu quá trình tổng hợp ADN, từ đó dẫn đến nucleotide bị chèn nhầm và khả năng sửa lỗi suy giảm.
Đột biến gen POLG phổ biến nhất thay thế axit amin alanine bằng axit amin threonine tại vị trí 467 (Ala467Thr hoặc A467T). Đột biến này ngăn chặn tiểu đơn vị alpha gắn vào tiểu đơn vị beta và làm giảm khả năng tổng hợp ADN của pol γ. Đột biến Ala467Thr cũng phổ biến trong các dạng bệnh khác liên quan đến POLG. Các tình trạng khác nhau có thể được xác định một phần bởi đột biến tại bản sao khác của POLG , nhưng vẫn có một số kết hợp đột biến có thể gây ra nhiều hơn một chứng rối loạn. Không rõ làm thế nào cùng một đột biến có thể dẫn đến các tình trạng khác nhau.
Mặc dù cơ chế chưa được biết rõ nhưng nhiều người mắc hội chứng Alpers-Huttenlocher có ít bản sao mtDNA hơn (sự suy giảm mtDNA). Sự bất thường này chỉ được nhìn thấy ở các mô bị ảnh hưởng bởi bệnh. Sự suy giảm MtDNA dẫn đến suy giảm quá trình phosphoryl oxy hóa và giảm năng lượng tế bào. Những khiếm khuyết này ảnh hưởng đến các mô có tế bào không phân chia liên tục, chẳng hạn như não, cơ và gan. Những mô này bị ảnh hưởng nhiều nhất vì chúng phụ thuộc nhiều hơn vào quá trình phosphoryl oxy hóa để lấy năng lượng và các tế bào bị suy yếu trong các mô này thường không được thay thế bằng các tế bào mới. Việc thiếu nguồn cung cấp năng lượng ở các mô này có thể là nguyên nhân gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Alpers-Huttenlocher.
Ataxia neuropathy spectrum
Đột biến gen POLG gây ra phổ bệnh thần kinh mất điều hòa, người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm vấn đề phối hợp và cân bằng (mất điều hòa), rối loạn chức năng thần kinh (bệnh thần kinh). Các bệnh lý này trước đây được gọi là hội chứng mất điều hòa ty thể (MIRAS) và rối loạn vận ngôn thần kinh mất điều hòa cảm giác và liệt vận nhãn (SANDO), hiện nay chúng được đưa vào phổ bệnh lý thần kinh mất điều hòa.
Phần lớn đột biến gen POLG đều thay đổi các axit amin đơn trong tiểu đơn vị alpha của pol γ, chúng còn có thể ảnh hưởng đến chức năng của pol γ. Do đó, pol γ giảm khả năng sao chép mtDNA. Ala467Thr là đột biến gen POLG phổ biến nhất trong phổ bệnh lý thần kinh mất điều hòa và hội chứng Alpers-Huttenlocher. Người ta chưa rõ làm thế nào cùng một đột biến có thể dẫn đến các bệnh lý khác nhau.
Tương tự các bệnh lý liên quan POLG, người mắc bệnh thần kinh mất điều hòa thường bị suy giảm mtDNA trong các mô bị ảnh hưởng như não. Giảm mtDNA làm giảm lượng năng lượng có sẵn cho tế bào do giảm quá trình phosphoryl oxy hóa, điều này có thể là nguyên nhân gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh lý thần kinh mất điều hòa.
Hội chứng bệnh gan cơ não trẻ em
Hội chứng bệnh gan cơ não trẻ em (Childhood Myocerebrohepatopathy Spectrum - MCHS) cũng do đột biến gen POLG gây ra. MCHS ảnh hưởng đến cơ (myo-), não (cerebro-) và gan (hepato-).
Nhiều đột biến gen POLG có thể gây ra MCHS, trong đó đa số đột biến thay đổi các axit amin đơn trong tiểu đơn vị alpha của pol γ. Chúng làm giảm hoạt động của pol γ và giảm sao chép mtDNA.
Tương tự như các bệnh lý liên quan POLG khác, người mắc MCHS thường bị suy giảm mtDNA tại mô cơ, não hoặc gan. Giảm MtDNA làm suy yếu quá trình phosphoryl oxy hóa trong các mô này và giảm năng lượng cung cấp cho tế bào, điều này có thể gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của MCHS.
Mất điều hòa cảm giác động kinh giật cơ
Đột biến gen POLG gây ra một chứng rối loạn khác liên quan POLG được gọi là chứng mất điều hòa cảm giác động kinh giật cơ (Myoclonic Epilepsy Myopathy Sensory Ataxia - MEMSA). Người bệnh có các cơn co giật tái phát (động kinh), yếu cơ (bệnh cơ) và các vấn đề phối hợp và cân bằng (mất điều hòa).
Phần lớn đột biến gen POLG liên quan MEMSA đều thay đổi các axit amin đơn lẻ trong tiểu đơn vị alpha của pol γ. Chúng tạo ra dạng pol γ kém hoạt động hơn và làm giảm khả năng sao chép mtDNA.
Tương tự như các rối loạn liên quan POLG khác, người mắc MEMSA thường bị suy giảm mtDNA tại các mô bị ảnh hưởng, vd cơ hoặc não. Suy giảm MtDNA dẫn đến suy giảm quá trình phosphoryl oxy hóa và giảm dự trữ năng lượng tại các mô bị ảnh hưởng, từ đó người bệnh biểu hiện các triệu chứng của MEMSA.
Liệt cơ mắt ngoài tiến triển
Đột biến gen POLG thường gây ra bệnh lý về mắt được gọi là liệt cơ mắt ngoài tiến triển (progressive external ophthalmoplegia). Bệnh làm suy yếu các cơ kiểm soát chuyển động của mắt và khiến mí mắt sụp xuống (ptosis).
Có ít nhất 67 đột biến gen POLG gây ra chứng liệt cơ mắt ngoài tiến triển. Đa phần đột biến gen POLG đều thay đổi các axit amin đơn trong tiểu đơn vị alpha của pol γ, từ đó làm giảm hiệu quả sao chép mtDNA. Tương tự như hội chứng Alpers-Huttenlocher, Ala467Thr là đột biến gen POLG phổ biến nhất trong bệnh liệt cơ mắt ngoài tiến triển. Người ta chưa rõ làm thế nào cùng một đột biến có thể dẫn đến các bệnh lý khác nhau.
Trong bệnh liệt cơ mắt ngoài tiến triển, các đột biến gen POLG làm mất đi một lượng lớn vật liệu di truyền khỏi mtDNA trong mô cơ, thay vì làm suy giảm mtDNA tổng thể như trong các rối loạn liên quan POLG khác. Người ta chưa rõ vì sao có sự khác biệt này. Các nhà nghiên cứu chưa xác định được nguyên nhân vì sao mtDNA mất đi lại dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh liệt cơ mắt ngoài tiến triển như thế nào, mặc dù các đặc điểm có thể liên quan đến suy giảm quá trình phosphoryl oxy hóa. Có ý kiến cho rằng cơ mắt thường bị ảnh hưởng bởi các khiếm khuyết của ti thể vì chúng đặc biệt phụ thuộc vào quá trình phosphoryl oxy hóa để lấy năng lượng.
Các tên gọi khác
- DNA polymerase subunit gamma-1
- mitochondrial DNA polymerase catalytic subunit
- PolG, catalytic subunit
- PolG-alpha
- POLG1
- POLGA
- polymerase (DNA directed), gamma
- polymerase (DNA) gamma, catalytic subunit
Tài liệu tham khảo
- Genetic Testing Information. POLG DNA polymerase gamma, catalytic subunit [Homo sapiens (human)]. Retrieved September 05, 2023 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5428/
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. POLYMERASE, DNA, GAMMA; POLG. Retrieved September 05, 2023 from https://omim.org/entry/174763
- National Library of Medicine. POLG gene. Retrieved September 05, 2023 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/polg/