Gen AKT3

Một số đột biến gen AKT3 gây ra hội chứng não to-đa hồi não nhỏ-thừa ngón-não úng thuỷ (Megalencephaly-Polymicrogyria-Polydactyly-Hydrocephalus - MPPH). Bệnh lí hiếm gặp này ảnh hưởng đến sự phát triển của não nên người bệnh có thước đầu và não to bất thường (megalencephaly) kèm theo các vấn đề với cấu trúc não.

Mỗi đột biến đều thay đổi một axit amin trong protein AKT3. Những thay đổi này được mô tả là "tăng chức năng" vì chúng khiến protein tăng hoạt động, dẫn đến tín hiệu hóa học thông qua con đường PI3K-AKT-mTOR tăng theo, từ đó tế bào tăng trưởng và phân chia quá mức. Số lượng tế bào tăng lên khiến não phát triển nhanh và bất thường từ trước khi sinh.

Những thay đổi liên quan đến gen AKT3 cũng góp phần vào các vấn đề phát triển não khác. Megalencephaly không có các đặc điểm khác của hội chứng MPPH liên quan đến đột biến gen AKT3 tăng chức năng hoặc thêm bản sao của đoạn chứa gen AKT3 trên nhiễm sắc thể số 1. Những thay đổi này khiến protein AKT3 tăng số lượng hoặc tăng hoạt động, từ đó chúng đẩy mạnh tín hiệu hóa học thông qua con đường PI3K-AKT-mTOR, dẫn đến tế bào tăng trưởng và phân chia quá mức, đặc biệt tại não.

Những thay đổi khác liên quan đến kích thước đầu và não nhỏ bất thường (tật đầu nhỏ). Chúng bao gồm mất đoạn gen AKT3 hoặc mất đoạn chứa gen AKT3 trên nhiễm sắc thể số 1 khiến protein AKT3 hoạt động yếu đi, từ đó tín hiệu qua con đường PI3K-AKT-mTOR suy giảm, cuối cùng tế bào kém tăng trưởng và phân chia trong não đang phát triển.

Những thay đổi liên quan đến gen AKT3 cũng có thể gây ra môt loại dị dạng não được gọi là isolated hemimegalencephaly. Người bệnh bị mở rộng một trong hai bán cầu của đại não—phần não kiểm soát hầu hết các hoạt động có ý thức, ngôn ngữ, nhận thức cảm giác, học tập và trí nhớ. Tương tự như những thay đổi di truyền gây ra hội chứng MPPH và megalencephaly, đột biến gen AKT3 dẫn đến isolated hemimegalencephaly là đột biến tăng chức năng bởi vì nó kích thích tế bào tăng trưởng và phân chia trong não đang phát triển. Tuy nhiên, không giống với những đột biến gây ra các bất thường phát triển khác của não, những thay đổi di truyền liên quan đến isolated hemimegalencephaly là soma, do đó chúng chỉ xảy ra tại một thời điểm nào đó trong quá trình phát triển của phôi thai. Khi tế bào não tiếp tục phát triển và phân chia, một số tế bào này sẽ mang thay đổi di truyền, trong khi những tế bào khác thì không (thể khảm). Thể khảm là nguyên nhân vì sao sự phát triển quá mức chỉ xảy ra tại một trong hai bán cầu đại não.