Gen ANKH

Hơn 10 đột biến gen ANKH gây ra chứng loạn sản hành sọ-xương hàm di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (autosomal dominant craniometaphyseal dysplasia). Bệnh khiến xương sọ phát triển quá mức và gây ra các bất thường tại một vùng cuối xương dài được gọi là hành xương. Vài đột biến thay đổi một axit amin duy nhất trong protein ANKH, trong khi những đột biến khác chèn hoặc xóa một hoặc nhiều axit amin trong protein. Những thay đổi này làm gián đoạn chức năng của nguyên bào xương và hủy cốt bào. Đặc biệt, quá trình trưởng thành (biệt hóa) của hủy cốt bào suy giảm nên quá trình tái tạo xương bị gián đoạn. Sự phân hủy mô xương giảm có thể góp phần vào làm dày lên phần xương đặc trưng của chứng loạn sản hành xương sọ. Các protein ANKH bị biến đổi cũng có thể làm giảm khả năng vận chuyển pyrophosphate ra khỏi tế bào. Tình trạng thiếu pyrophosphate ngoại bào có thể làm tăng quá trình khoáng hóa xương, điều này cũng có thể góp phần vào các bất thường về xương.

Ít nhất năm đột biến gen ANKH là nguyên nhân gây ra một dạng rối loạn sụn di truyền hiếm gặp được gọi là bệnh lắng đọng canxi pyrophosphate dihydrat (Calcium Pyrophosphate Dihydrate Deposition Disease - CPPDD). CPPDD còn được gọi là bệnh vôi hóa sụn hoặc bệnh giả gút, khiến các tinh thể canxi pyrophosphate dihydrat tích tụ trong sụn, mô cứng nhưng dẻo bao phủ các đầu xương tại khớp. Do đó, sụn trở nên suy yếu sụn và dễ bị phá vỡ hơn. Các tinh thể có thể gây viêm khớp, đau đớn.

Đa số các trường hợp CPPDD xảy ra với những người trên 40 tuổi, không phải do di truyền và chưa rõ nguyên nhân. Tuy nhiên, các đột biến di truyền trong gen ANKH đã được chứng minh là nguyên nhân gây ra CPPDD tại một vài gia đình. Trong những gia đình này, chỉ cần một bản sao bị biến đổi của gen ANKH trong mỗi tế bào là đủ để gây ra bệnh. Những người mắc CPPDD gia đình do đột biến gen ANKH thường có các tinh thể lắng đọng tại nhiều khớp trong giai đoạn đầu tuổi trưởng thành. Các nhà nghiên cứu tin rằng những đột biến này khiến nồng độ pyrophosphate tăng cao trong chất nền ngoại bào. Nồng độ pyrophosphate cao dẫn đến các tinh thể canxi pyrophosphate dihydrat hình thành quá mức trong khớp.

Một số biến thể (đa hình) trong gen ANKH có liên quan đến sự khác biệt về kích thước và hình dạng xương giữa các cá thể. Những đa hình này có thể dẫn đến những thay đổi nhỏ trong hoạt động của protein ANKH nên nồng độ pyrophosphate trong chất nền ngoại bào bị ảnh hưởng.