Gen CYB5R3

Hơn 65 đột biến gen CYB5R3 gây ra bệnh methemoglobinemia bẩm sinh lặn loại I và II (autosomal recessive congenital methemoglobinemia type 1 and 2). Đa số các đột biến gây ra bệnh methemoglobinemia bẩm sinh lặn trên nhiễm sắc thể thường loại I với biểu hiện đặc trưng gồm thiếu oxy trong các mô của cơ thể và da, môi và móng tay có màu xanh tím (tím tái). Các đột biến gây ra loại I thường khiến enzyme giảm hoạt động hoặc độ ổn định nên enzyme không thể chuyển đổi sắt III thành sắt II một cách hiệu quả, dẫn đến sự gia tăng từ 10–50% methemoglobin trong hồng cầu. Sự gia tăng methemoglobin này và sự giảm tương ứng của hemoglobin bình thường làm giảm lượng oxy được cung cấp cho các mô. Hoạt động của enzyme bị thay đổi chỉ ảnh hưởng đến hồng cầu vì các tế bào khác có thể bù đắp cho sự giảm hoạt động của enzyme, nhưng hồng cầu thì không.

Các đột biến gen CYB5R3 gây ra bệnh methemoglobinemia bẩm sinh lặn trên nhiễm sắc thể thường loại II dẫn đến dạng nghiêm trọng hơn của cả hai loại. Ngoài chứng xanh tím, những người mắc dạng này còn gặp các vấn đề thần kinh. Các đột biến gây ra loại II thường khiến enzyme mất hoàn toàn hoạt động. Các tế bào không thể bù đắp cho sự mất hoàn toàn của cytochrome b5 reductase 3, dẫn đến sự gia tăng từ 10–70% methemoglobin trong các tế bào hồng cầu. Sự gia tăng methemoglobin này và sự giảm tương ứng của hemoglobin bình thường dẫn đến chứng xanh tím. Sự thiếu hụt hoạt động của enzyme trong các tế bào khác dẫn đến các đặc điểm thần kinh liên quan đến loại II. Các nhà nghiên cứu nghi ngờ rằng các vấn đề thần kinh bắt nguồn từ sự suy giảm hình thành axit béo và cholesterol, nên myelin bị giảm sản xuất. Myelin cách điện các tế bào thần kinh và thúc đẩy sự truyền xung thần kinh nhanh chóng. Khả năng hình thành myelin giảm này (giảm myelin) dẫn đến mất các tế bào thần kinh, đặc biệt trong não. Sự mất mát của các tế bào này có thể góp phần gây ra bệnh não và các rối loạn vận động đặc trưng của bệnh methemoglobin huyết bẩm sinh lặn trên nhiễm sắc thể thường loại II.