Nhiễm sắc thể 22
Nhiễm sắc thể 22 liên quan đến hội chứng DiGeorge, hội chứng Phelan-McDermid, bệnh bạch cầu tủy, ung thư da,… Con người bình thường có 46 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào và được chia thành 23 cặp nhiễm sắc thể tương đồng. Trong hai bản sao của nhiễm sắc thể số 22, một bản sao được thừa hưởng từ bố và bản sao còn lại thừa hưởng từ mẹ tạo thành một cặp nhiễm sắc thể tương đồng trong số 23 cặp nhiễm sắc thể.
Nhiễm sắc thể 22 được tạo thành từ khoảng 83 triệu cặp base và chiếm từ 1,5-2% tổng số ADN trong tế bào.
Tổng quan
Năm 1999, các nhà nghiên cứu trong Dự án Bộ gen người công bố nhiễm sắc thể đầu tiên được giải trình tự hoàn chỉnh, chính là nhiễm sắc thể 22.
Xác định gen trên mỗi nhiễm sắc thể là lĩnh vực nghiên cứu mang tính ứng dụng cao trong nghiên cứu di truyền học. Vì các nhà nghiên cứu sử dụng nhiều phương pháp để dự đoán số lượng gen trên mỗi nhiễm sắc thể nên số lượng gen ước tính sẽ khác nhau. Nhiễm sắc thể 22 có thể chứa khoảng 500 đến 600 gen hoạt hóa tạo ra protein. Các protein này thực hiện nhiều vai trò khác nhau trong cơ thể.
Đột biến gây bệnh
Các tình trạng bệnh sau đây có nguyên nhân do đột biến liên quan đến sự thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể hoặc thay đổi số lượng bản sao của nhiễm sắc thể số 22.
Hội chứng mất đoạn 22q11.2
Hội chứng mất đoạn 22q11.2 còn gọi là hội chứng DiGeorge, liên quan đến dị tật tim, hở vòm miệng (hở hàm ếch), khuôn mặt dị biệt, loãng xương, các vấn đề hành vi và bệnh tâm thần phân liệt. Hầu hết những người mắc hội chứng mất đoạn 22q11.2 đều thiếu khoảng 3 triệu cặp base trên một bản sao của nhiễm sắc thể 22 trong mỗi tế bào. Đoạn bị mất nằm gần giữa nhiễm sắc thể tại vị trí q11.2, chứa 30 đến 40 gen nhưng nhiều gen trong số này chưa rõ chức năng. Một tỷ lệ nhỏ người bệnh có đoạn bị xóa ngắn hơn.
Mất gen TBX1 là nguyên nhân gây ra nhiều biểu hiện của hội chứng mất đoạn 22q11.2. Các gen khác trong vùng bị xóa có thể góp phần vào các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng 22q11.2.
Xem thêm hội chứng DiGeorgeLặp đoạn 22q11
Trên nhiễm sắc thể 22, đoạn 22q11.2 được lặp lại chứa khoảng 3 triệu cặp base (3Mb) . Đoạn này giống với đoạn bị thiếu trong hội chứng xóa 22q11.2. Một tỷ lệ nhỏ người bệnh có đoạn nhân đôi ngắn hơn tại cùng vị trí. Lặp đoạn ảnh hưởng đến một trong hai bản sao của nhiễm sắc thể số 22 trong mỗi tế bào. Người ta đang xác định các gen góp phần làm chậm phát triển và các vấn đề khác với những người mắc chứng này.
Hội chứng mất đoạn 22q13.3
Hội chứng mất đoạn 22q13.3, hay còn được gọi là hội chứng Phelan-McDermid, do mất đoạn gần cuối nhánh dài của nhiễm sắc thể 22. Một nhiễm sắc thể vòng 22 cũng có thể gây ra hội chứng mất đoạn 22q13.3. Nhiễm sắc thể dạng vòng xảy ra khi một nhiễm sắc thể bị đứt tại hai vị trí, các đầu của nhiễm sắc thể bị mất đi và các đầu đứt gãy nối lại với nhau. Những người mang nhiễm sắc thể vòng 22 có một bản sao của nhiễm sắc thể bất thường trong một số hoặc tất cả các tế bào. Người ta tin rằng một số gen quan trọng gần cuối nhánh q của nhiễm sắc thể 22 bị mất khi nhiễm sắc thể vòng hình thành. Nếu điểm đứt tại vị trí 22q13.3 trên cánh dài, các dấu hiệu và triệu chứng sẽ tương tự như những người bị đứt đoạn đơn.
Các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng mất đoạn 22q13.3 có thể do mất nhiều gen tại cuối nhiễm sắc thể số 22. Kích thước đoạn bị mất khác nhau giữa những người bệnh. Mất gen SHANK3 là nguyên nhân gây ra nhiều biểu hiện đặc trưng của hội chứng xóa 22q13.3, như chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ và chậm nói. Các gen khác trong vùng bị mất có thể góp phần gây ra những dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng xóa đoạn 22q13.3.
Xem thêm hội chứng Phelan-McDermidBệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính
Chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể số 9 và nhiễm sắc thể số 22 gây ra một loại ung thư tế bào tạo máu gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (chronic myeloid leukemia). Bệnh phát triển chậm, dẫn đến sản xuất quá nhiều tế bào bạch cầu bất thường. Các đặc điểm chung của bệnh bao gồm mệt mỏi quá mức, sốt, sụt cân và lá lách to.
Chuyển đoạn t(9;22) hợp nhất một phần của gen ABL1 từ nhiễm sắc thể 9 với một phần của gen BCR từ nhiễm sắc thể 22, từ đó tạo ra gen dung hợp BCR-ABL1. Nhiễm sắc thể 22 bất thường, chứa một đoạn của nhiễm sắc thể số 9 và gen dung hợp được gọi là nhiễm sắc thể Philadelphia. Chuyển vị xảy ra trong quá trình sống và chỉ hiện diện trong các tế bào máu bất thường nên gọi là đột biến soma không di truyền.
Protein được tạo ra từ gen BCR-ABL1 cho phép tế bào ung thư tiếp tục phân chia và ngăn chúng tự hủy, dẫn đến sản xuất quá mức tế bào bất thường và thiếu tế bào máu khỏe mạnh.
Nhiễm sắc thể Philadelphia cũng được tìm thấy trong một số trường hợp ung thư máu tiến triển nhanh được gọi là bệnh bạch cầu cấp tính (acute leukemia). Có khả năng dạng ung thư máu phát triển bị ảnh hưởng bởi loại tế bào đột biến và các thay đổi di truyền khác. Nhiễm sắc thể Philadelphia tạo điều kiện cho liệu pháp thuốc trúng đích.
Dermatofibrosarcoma protuberan
Chuyển đoạn t(17;22) giữa nhiễm sắc thể 17 và nhiễm sắc thể 22 gây ra một loại ung thư da hiếm gặp gọi là dermatofibrosarcoma protuberans. Quá trình này hợp nhất một phần của gen PDGFB từ nhiễm sắc thể 22 với một phần của gen COL1A1 từ nhiễm sắc thể 17. Chuyển đoạn trên một hoặc nhiều nhiễm sắc thể phụ có thể là thẳng hoặc tròn. Các nhiễm sắc thể phụ hình tròn được gọi là nhiễm sắc thể vòng siêu số (supernumerary ring chromosome). Đột biến này mắc phải trong quá trình sống và chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định nên được gọi là đột biến soma không di truyền.
Gen COL1A1-PDGFB hợp nhất cung cấp hướng dẫn tạo ra một protein dung hợp có chức năng giống protein PDGFB. Trong quá trình chuyển vị, gen PDGFB mất một phần ADN có chức năng hạn chế hoạt động của nó, còn gen COL1A1 kiểm soát sản xuất protein dung hợp COL1A1-PDGFB, từ đó một lượng lớn protein PDGFB được sản xuất hơn bình thường. Protein PDGFB điều khiển quá trình phát triển và phân chia tế bào cũng như trưởng thành (biệt hóa). Protein PDGFB dư thừa sẽ kích thích tế bào tăng sinh và biệt hóa một cách bất thường, dẫn đến hình thành khối u.
Hội chứng Emanuel
Hội chứng Emanuel xảy ra do có thêm vật liệu di truyền từ nhiễm sắc thể 11 và nhiễm sắc thể 22 trong mỗi tế bào. Ngoài 46 nhiễm sắc thể thông thường, người mắc hội chứng Emanuel có một nhiễm sắc thể phụ (siêu số) bao gồm một đoạn nhiễm sắc thể 11 gắn với một đoạn nhiễm sắc thể 22. Nhiễm sắc thể phụ được gọi là một dẫn xuất của nhiễm sắc thể 22 hoặc der(22).
Người mắc hội chứng Emanuel thừa hưởng nhiễm sắc thể der(22) từ cha hoặc mẹ không bị bệnh. Bố hay mẹ mang chuyển đoạn cân bằng giữa nhiễm sắc thể số 11 và 22, bởi vì không có vật liệu di truyền nào được thu nhận hoặc mất đi trong chuyển đoạn cân bằng, vì vậy thay đổi này thường không gây ra bất kỳ vấn đề sức khỏe nào. Khi sự chuyển đoạn này được truyền sang thế hệ tiếp theo, nó trở nên mất cân bằng. Những người mắc hội chứng Emanuel thừa hưởng chuyển đoạn không cân bằng giữa nhiễm sắc thể 11 và 22 dưới dạng nhiễm sắc thể der(22). Họ mang hai bản sao bình thường của nhiễm sắc thể 11, hai bản sao bình thường của nhiễm sắc thể 22 và vật liệu di truyền bổ sung từ nhiễm sắc thể der(22).
Người mắc hội chứng Emanuel có ba bản sao của một số gen trong mỗi tế bào thay vì hai bản sao như thông thường. Vật liệu di truyền dư thừa gây rối loạn quá trình phát triển bình thường, dẫn đến thiểu năng trí tuệ và dị tật bẩm sinh. Người ta đang xác định những gen nào có mặt trên nhiễm sắc thể der(22) và vai trò trong quá trình phát triển.
Ung thư sarcoma Ewing
Chuyển đoạn nhiễm sắc thể 22 cũng liên quan đến một loại khối u ung thư gọi là sarcoma Ewing, nó phát triển trong xương hoặc các mô mềm, như sụn và dây thần kinh. Chuyển đoạn phổ biến nhất t(11;22) hợp nhất một phần của gen EWSR1 từ nhiễm sắc thể 22 với một phần của gen FLI1 từ nhiễm sắc thể 11, từ đó tạo ra gen dung hợp EWSR1/FLI1. Chuyển vị kết hợp gen EWSR1 với các gen khác liên quan đến gen FLI1 cũng có thể gây ra u sarcoma Ewing, mặc dù những loại chuyển vị thay thế này tương đối không phổ biến. Đột biến gây bệnh mắc phải trong quá trình sống và chỉ hiện diện trong các tế bào khối u, nên được gọi là đột biến soma không di truyền.
Protein được tạo ra từ gen dung hợp EWSR1/FLI1 được gọi là EWS/FLI có chức năng của các protein từ cả hai gen. Protein FLI được tạo ra từ gen FLI1 gắn vào ADN điều hòa một hoạt động phiên mã, đây là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất protein từ gen. Protein FLI kiểm soát giai đoạn tăng trưởng và phát triển của một số loại tế bào bằng cách điều chỉnh phiên mã của một số gen. Protein EWS được tạo ra từ gen EWSR1 cũng quy định quá trình phiên mã. Protein EWS/FLI có chức năng liên kết ADN của protein FLI cũng như chức năng điều hòa phiên mã của protein EWS. Người ta cho rằng protein EWS/FLI bật và tắt bất thường quá trình phiên mã của nhiều gen. Quá trình phiên mã bị rối loạn khiến tế bào phát triển và phân chia không kiểm soát, chúng tồn tại bất thường rồi phát triển thành khối u.
Xem thêm Ung thư sarcoma EwingHội chứng Opitz G/BBB
Mất đoạn trên một bản sao của nhiễm sắc thể 22 gây ra hội chứng Opitz G/BBB, dẫn đến một số bất thường theo trục dọc của cơ thể, bao gồm hai mắt cách xa nhau (lồi mắt), khó thở hoặc nuốt, dị dạng não, khuôn mặt dị biệt và bất thường bộ phận sinh dục nam giới. Đoạn bị xóa gây ra hội chứng Opitz G/BBB nằm trong cùng khu vực với đoạn bị mất gây ra hội chứng xóa 22q11.2, vì vậy Opitz G/BBB thường được xem là một phần của hội chứng xóa 22q11.2. Người ta vẫn chưa biết gen bị xóa nào gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Opitz G/BBB.
Tâm thần phân liệt
Một tỷ lệ nhỏ các cá thể mắc bệnh tâm thần phân liệt (schizophrenia) bị mất đoạn nhỏ trên vùng 22q11 của nhiễm sắc thể 22. Tâm thần phân liệt là một rối loạn thần kinh, ảnh hưởng đến suy nghĩ, ý thức về bản thân và nhận thức của một người. Vùng 22q11 chứa một số gen tác động đến nguy cơ mắc bệnh tâm thần phân liệt. Mất một hoặc nhiều gen này có thể làm tăng nguy cơ phát triển bệnh, tuy nhiên mối quan hệ giữa những gen bị mất và sự phát triển của bệnh chưa rõ ràng.
Ngoài bệnh tâm thần phân liệt, một số người còn có thêm các dấu hiệu và triệu chứng như hội chứng xóa 22q11.2.
Các vấn đề khác
Những thay đổi khác về số lượng hoặc cấu trúc của nhiễm sắc thể 22 gây ra nhiều biểu hiện khác nhau như thiểu năng trí tuệ, chậm phát triển, chậm nói, khuôn mặt dị biệt và những vấn đề hành vi. Các thay đổi phổ biến trên nhiễm sắc thể 22 bao gồm thừa một đoạn (tam bội một phần), thiếu một đoạn (đơn bội một phần) và nhiễm sắc thể vòng 22. Chuyển đoạn giữa các nhiễm sắc thể cũng có thể dẫn đến thừa hoặc thiếu ADN trên nhiễm sắc thể 22. Chuyển vị phổ biến nhất liên quan đến nhiễm sắc thể 11 và nhiễm sắc thể 22.
Hội chứng mắt mèo là một rối loạn hiếm gặp thường gây ra bởi thay đổi nhiễm sắc thể được gọi là sao chép ngược 22. Với những người này, mỗi tế bào có ít nhất một nhiễm sắc thể phụ nhỏ được tạo thành từ vật chất di truyền từ nhiễm sắc thể 22 đã được nhân đôi bất thường, từ đó gây ra các dấu hiệu và triệu chứng đặc trưng của hội chứng mắt mèo, bao gồm u mống mắt (iris coloboma), các vết hoặc hố da nhỏ phía trước tai, bất thường hình thành tai, dị tật tim, các vấn đề thận, dị dạng hậu môn và chậm phát triển trong một số trường hợp.
References
- National Human Genome Research Institute. Chromosome Abnormalities. Retrieved February 3, 2021 from https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Chromosome-Abnormalities-Fact-Sheet
- U.S National Library of Medicine. Chromosome 22. Retrieved February 3, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/chromosome/22/