Methemoglobin huyết bẩm sinh di truyền lặn

Bệnh được chia thành hai dạng chính. Đối với bệnh loại I, người bệnh bị chứng xanh tím ngay từ khi sinh ra và có thể trải qua tình trạng yếu hoặc khó thở liên quan đến trình trạng thiếu oxy trong các mô. Tuy nhiên, tuổi thọ của họ thường bình thường. Ngược lại, đối với bệnh loại II, ngoài chứng xanh tím, người bệnh còn đối mặt với các vấn đề thần kinh nghiêm trọng. Sau một vài tháng phát triển có vẻ bình thường, trẻ mắc loại II bắt đầu biểu hiện bệnh não nặng (encephalopathy), co cứng cơ không kiểm soát (dystonia) và các cử động tay chân không tự chủ (choreoathetosis). Kích thước đầu của trẻ cũng nhỏ và không phát triển tương xứng với cơ thể (microcephaly). Người bệnh loại II bị thiểu năng trí tuệ nặng, thường chỉ có khả năng nhận diện khuôn mặt và bập bẹ chứ không nói được từ nào. Mặc dù có thể ngồi mà không cần trợ giúp và cầm nắm đồ vật, kỹ năng vận động của bệnh nhân bị suy giảm nghiêm trọng và không thể đi lại. Ngoài ra, người mắc bệnh loại II thường chậm tăng trưởng. Các cử động bất thường của cơ mặt có thể cản trở quá trình nuốt, dẫn đến khó khăn trong ăn uống và càng làm chậm quá trình tăng trưởng. Tuổi thọ của người mắc loại II thường không kéo dài qua giai đoạn đầu của tuổi trưởng thành.

Tỉ lệ mắc methemoglobin huyết bẩm sinh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường chưa được xác định rõ.

Methemoglobin huyết bẩm sinh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường xảy ra do đột biến gen CYB5R3. Gen này cung cấp hướng dẫn tạo ra enzyme cytochrome b5 reductase 3, enzyme tham gia vào quá trình chuyển electron giữa các phân tử. Enzyme này có hai dạng (isoform) gồm dạng hòa tan và dạng liên kết màng. Dạng hòa tan có mặt trong tế bào hồng cầu để thực hiện chức năng quan trọng trong quá trình chuyển đổi sắt trong methemoglobin từ dạng ferric (Fe³⁺) trở lại dạng ferrous (Fe²⁺). Điều này rất cần thiết để hemoglobin có thể vận chuyển oxy hiệu quả. Dạng còn lại là dạng liên kết màng, được tìm thấy trong tất cả các loại tế bào khác và đóng vai trò thiết yếu trong nhiều phản ứng hóa học của cơ thể, bao gồm quá trình chuyển hóa axit béo, sự hình thành cholesterol, cũng như phân giải các phân tử và thuốc khác nhau.

Các đột biến gây ra bệnh loại I thường làm giảm hoạt tính hoặc sự ổn định của enzyme. Do đó, enzyme không thể chuyển đổi hiệu quả Fe³⁺ thành Fe²⁺, dẫn đến methemoglobin gia tăng nồng độ trong hồng cầu lên khoảng 10–50%. Mặc dù các tế bào khác trong cơ thể có thể bù đắp cho sự thiếu hụt enzyme, tế bào hồng cầu lại không có khả năng này.

Đối với bệnh loại II, các đột biến thường dẫn đến mất hoàn toàn hoạt tính của enzyme. Tình trạng thiếu hoàn toàn này không thể được bù đắp bởi các tế bào, dẫn đến nồng độ methemoglobin trong hồng cầu tăng cao, từ 10–70%, gây ra chứng xanh tím rõ rệt. Hơn nữa, thiếu hoạt tính enzyme trong các loại tế bào khác là nguyên nhân dẫn đến các đặc điểm thần kinh nghiêm trọng của loại II. Người ta nghi ngờ rằng những vấn đề thần kinh này phát sinh do sự suy giảm trong quá trình hình thành axit béo và cholesterol, từ đó làm giảm sản xuất myelin—chất béo quan trọng bao bọc các tế bào thần kinh và thúc đẩy sự dẫn truyền nhanh chóng của các xung thần kinh. Sự giảm myelin hóa (hypomyelination) dẫn đến tổn thương và mất mát tế bào thần kinh, chủ yếu là trong não, góp phần gây ra các vấn đề về não và các rối loạn vận động đặc trưng của methemoglobin huyết loại II.

Quá trình chẩn đoán methemoglobin huyết chủ yếu dựa vào tiền sử bệnh và các triệu chứng lâm sàng hiện có, trong đó dấu hiệu quan trọng là tình trạng giảm oxy máu không đáp ứng với liệu pháp oxy bổ sung và máu của bệnh nhân có màu đặc trưng. Nhằm xác nhận chẩn đoán, cần thực hiện xét nghiệm khí máu động mạch hoặc tĩnh mạch kết hợp với co-oximetry. Phương pháp này phân loại các loại hemoglobin và xác định chính xác nồng độ cũng như tỉ lệ phần trăm methemoglobin.

Mặt khác, sự chênh lệch đáng kể (thường lớn hơn 5%) giữa chỉ số SpO₂(độ bão hòa oxy qua mạch đập) đo được và chỉ số SaO₂ (độ bão hòa oxy trong máu động mạch) được gọi là "khoảng trống bão hòa". Đây là một dấu hiệu lâm sàng gợi ý sự hiện diện của các dạng hemoglobin bất thường trong máu, như methemoglobin, carboxyhemoglobin, hoặc sulfhemoglobin. Tuy nhiên, đây không phải là dấu hiệu đặc trựng của methemoglobin huyết.

Mục tiêu điều trị methemoglobin huyết là cung cấp đủ oxy cho cơ thể và chuyển đổi methemoglobin trở lại thành hemoglobin hoạt động bình thường. Bước đầu tiên, chủ yếu đối với dạng mắc phải, là loại bỏ nguyên nhân gây bệnh, chẳng hạn như ngừng tiếp xúc với hóa chất hoặc thuốc nghi ngờ. Tiếp theo, liệu pháp oxy được áp dụng bằng cách cho bệnh nhân thở oxy liều cao, giúp tăng cường oxy đến các mô và hỗ trợ quá trình phân giải methemoglobin tự nhiên của cơ thể. Thuốc giải độc chính là methylene blue. Thuốc này thường được chỉ định khi nồng độ methemoglobin vượt quá 20–30% hoặc khi bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng nặng. Liều dùng là 1-2 mg/kg, tiêm tĩnh mạch chậm và có thể lặp lại nếu cần thiết. Methylene blue hoạt động bằng cách thúc đẩy quá trình cơ thể chuyển đổi methemoglobin thành hemoglobin bình thường.

Tuy nhiên, người bệnh cần lưu ý một số điểm khi sử dụng methylene blue bao gồm:

• Thuốc có thể làm nước tiểu chuyển sang màu xanh (đây là tác dụng phụ lành tính).
• Dùng liều cao có thể gây tác dụng không mong muốn như tăng methemoglobin hoặc tan máu.
• Có nguy cơ tương tác với thuốc chống trầm cảm gây hội chứng serotonin.
• Cần thận trọng khi dùng cho trẻ sơ sinh và phụ nữ mang thai.
• Đối với bệnh nhân thiếu men G6PD, methylene blue vẫn có thể được sử dụng nhưng phải hết sức thận trọng do nguy cơ tan máu tăng cao, nhất là khi dùng liều trên 5 mg/kg.

Khi methylene blue không hiệu quả hoặc không dùng được, các phương pháp khác có thể được xem xét bao gồm dùng vitamin C (axit ascorbic) liều cao tiêm tĩnh mạch (dù ít hiệu quả và có thể gây hại thận), truyền máu để thay thế máu của bệnh nhân bằng máu khỏe mạnh hoặc liệu pháp oxy cao áp bằng cách cho bệnh nhân thở oxy trong buồng áp suất cao.

Methemoglobin huyết bẩm sinh di truyền lặn được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, có nghĩa là cả hai bản sao của gen trong mỗi tế bào đều mang đột biến. Cha mẹ của một cá nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường mỗi người mang một bản sao của gen bị đột biến, nhưng họ thường không có dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.

Methemoglobin huyết bẩm sinh di truyền lặn đột biến gen CYB5R3, cha mẹ mang đột biến dị hợp nên gần như không có biểu hiện bệnh, do đó rất khó phát hiện cho đến khi sinh con. Để chủ động phòng ngừa, cha mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để chủ động cho tương lai của con. Các thành viên trong gia đình nên khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kỳ nếu có thành viên mắc bệnh. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền đảm bảo sinh con khỏe mạnh.

• Chronic familial methemoglobin reductase deficiency
• Congenital methemoglobinemia due to NADH-cytochrome b5 reductase 3 deficiency
• Congenital NADH-methemoglobin reductase deficiency
• Cytochrome b5 reductase deficiency
• Diaphorase deficiency
• NADH-CYB5R deficiency
• NADH-cytochrome b5 reductase deficiency