Gen HADHA
Gen HADHA nằm trên nhiễm sắc thể số 2, cung cấp hướng dẫn tạo ra một phần của phức hợp enzyme có tên là protein ti thể ba chức năng (mitochondrial trifunctional protein). Phức hợp enzyme này hoạt động trong ti thể—trung tâm sản xuất năng lượng của tế bào. Protein ti thể ba chức năng được hình thành từ tám tiểu đơn vị gồm bốn tiểu đơn vị alpha tạo ra từ gen HADHA và bốn tiểu đơn vị beta tạo ra từ gen HADHB. Protein ti thể ba chức năng chứa ba loại enzyme hoạt động khác nhau. Tiểu đơn vị alpha chứa hai enzyme bao gồm dehydrogenase 3-hydroxyacyl-CoA chuỗi dài và hydratase 2-enoyl-CoA chuỗi dài, tiểu đơn vị beta chứa enzyme còn lại. Các enzyme này rất cần thiết cho quá trình oxy hóa axit béo để chuyển hóa chất béo thành năng lượng.
Chức năng chính
Cơ thể cần protein ti thể ba chức năng để chuyển hóa nhóm chất béo tên là axit béo chuỗi dài (long-chain fatty acid). Axit béo chuỗi dài có mặt trong nhiều loại thực phẩm như sữa và một số loại dầu. Bình thường, chúng được lưu trữ trong các mô mỡ của cơ thể. Axit béo là nguồn cung cấp năng lượng chính cho tim và cơ bắp. Trong thời gian nhịn ăn, axit béo cũng là một nguồn năng lượng quan trọng cho gan và các mô khác.
Đột biến gây bệnh
Thiếu dehydrogenase 3-hydroxyacyl-CoA chuỗi dài
Một số đột biến gen HADHA gây thiếu 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase - LCHAD) chuỗi dài. Chúng làm giảm hoạt động của enzyme dehydrogenase 3-hydroxyacyl-CoA chuỗi dài trong protein ti thể ba chức năng, trong khi hai enzyme còn lại vẫn làm việc bình thường hoặc ít bị ảnh hưởng. Nhiều đột biến HADHA thay đổi một axit amin được sử dụng để tạo ra tiểu đơn vị alpha. Đột biến phổ biến nhất (Glu474Gln hoặc E474Q) thay thế axit amin glutamic bằng glutamine tại vị trí 474 trong tiểu đơn vị alpha. Đột biến Glu474Gln và các thay thế axit amin khác có thể làm thay đổi cấu trúc của tiểu đơn vị alpha khiến nó không thể hoạt động bình thường. Các đột biến HADHA khác dẫn đến một phiên bản tiểu đơn vị alpha ngắn bất thường và không có chức năng.
Nếu thiếu tiểu đơn vị alpha, các axit béo chuỗi dài không thể được xử lý và chuyển hóa thành năng lượng, từ đó có thể dẫn đến một số biểu hiện của thiếu LCHAD như hôn mê và hạ đường huyết. Axit béo chuỗi dài hoặc axit béo được chuyển hóa một phần cũng có thể tích tụ và gây hại cho gan, tim, cơ và võng mạc. Axit béo tích tụ bất thường còn gây ra các dấu hiệu và triệu chứng khác của bệnh.
Thiếu protein ba chức năng
Một số đột biến gen HADHA gây thiếu protein ti thể ba chức năng. Chúng làm giảm đồng thời hoạt động của cả ba enzyme trong protein. Một số đột biến tạo ra các tiểu đơn vị alpha ngắn bất thường và không có chức năng nên làm suy giảm mức độ protein ti thể ba chức năng. Các đột biến khác thay thế một axit amin trong tiểu đơn vị alpha, từ đó làm thay đổi cấu trúc của tiểu đơn vị và phá vỡ cả ba chức năng của phức hợp enzyme.
Thiếu hoạt động của protein ti thể ba chức năng, các axit béo chuỗi dài không thể được xử lý và chuyển hóa thành năng lượng, từ đó có thể dẫn đến một số triệu chứng của bệnh như hôn mê và hạ đường huyết. Các axit béo chuỗi dài hoặc axit béo được chuyển hóa một phần có thể tích tụ trong mô và gây hại cho gan, tim và cơ. Axit béo tích tụ bất thường còn gây ra các dấu hiệu và triệu chứng khác của bệnh.
Xem thêm Thiếu protein ba chức năngCác vấn đề khác
Trong một số ít trường hợp, đột biến HADHA xuất hiện làm tăng nguy cơ phát triển hai rối loạn gan nghiêm trọng ở thai phụ, bao gồm gan nhiễm mỡ cấp tính thai kỳ (Acute Fatty Liver of Pregnancy - AFLP) và hội chứng HELLP. AFLP bắt đầu với triệu chứng đau bụng và có thể nhanh chóng tiến triển thành suy gan. HELLP là viết tắt của tán huyết (tế bào hồng cầu bị phá vỡ), nồng độ men gan cao và tiểu cầu thấp.
Một phụ nữ có nguy cơ cao mắc hội chứng AFLP hoặc HELLP nếu cô ấy mang một đột biến gen HADHA và thai nhi có hai bản sao của đột biến HADHA, cụ thể là đột biến Glu474Gln. Người ta mới biết rất ít về mối quan hệ giữa đột biến HADHA và các vấn đề gan của người mẹ khi mang thai. Một khả năng là các axit béo chuỗi dài được chuyển hóa một phần do bào thai hoặc nhau thai tạo ra sẽ tích tụ trong người mẹ đến mức gây độc cho gan của trẻ. Trong một số rất hiếm trường hợp mẹ bị bệnh gan, mẹ có một bản sao của gen HADHA bị thay đổi và thai nhi không bị ảnh hưởng. Trong những trường hợp này, vai trò của đột biến HADHA của mẹ đối với bệnh gan là chưa rõ ràng.
Các tên gọi khác
- ECHA_HUMAN
- GBP
- hydroxyacyl dehydrogenase, subunit A
- hydroxyacyl-CoA dehydrogenase/3-ketoacyl-CoA thiolase/enoyl-CoA hydratase (trifunctional protein), alpha subunit
- hydroxyacyl-Coenzyme A dehydrogenase/3-ketoacyl-Coenzyme A thiolase/enoyl-Coenzyme A hydratase (trifunctional protein), alpha subunit
- LCEH
- LCHAD
- long-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase
- mitochondrial trifunctional protein, alpha subunit
- MTPA
References
- Genetic Testing Information. HADHA hydroxyacyl-CoA dehydrogenase trifunctional multienzyme complex subunit alpha [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved May 10, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3030
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. HYDROXYACYL-CoA DEHYDROGENASE/3-KETOACYL-CoA THIOLASE/ENOYL-CoA HYDRATASE, ALPHA SUBUNIT; HADHA. Retrieved May 10, 2022 from https://omim.org/entry/600890
- National Library of Medicine. HADHA gene. Retrieved May 10, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/hadha/