Gen LARGE1

Ít nhất bảy đột biến gen FKRP gây ra hội chứng Walker-Warburg. Bệnh thuộc dạng nghiêm trọng nhất của nhóm bệnh loạn dưỡng cơ bẩm sinh. Hội chứng Walker-Warburg thường ảnh hưởng đến cơ xương khiến người bệnh xuất hiện triệu chứng giảm trương lực cơ. Triệu chứng này sẽ tiến triển nghiêm trọng theo thời gian. Ngoài ra, một số bệnh nhân còn có các biểu hiện liên quan đến não và mắt. Dấu hiệu của bệnh thường khởi phát khi trẻ mới chào đời hoặc trong giai đoạn trẻ nhỏ. Phần lớn trẻ không thể sống đến tuổi vị thành niên vì những biểu hiện nghiêm trọng của bệnh.

Đột biến gen LARGE1 ngăn cản quá trình glycosyl hóa bình thường của α-dystroglycan khiến α-dystroglycan không thể neo tế bào vào ma trận ngoại bào. Mặt khác, nếu α-dystroglycan mất chức năng, các sợi cơ không ổn định và dễ tổn thương khi co giãn liên tục trong quá trình vận động. Những sợi cơ tổn thương sẽ yếu đi và chết dần theo thời gian. Từ đó, đột biến ảnh hưởng đến quá trình phát triển, cấu trúc và chức năng cơ xương của người bệnh.

Bên cạnh đó, protein α-dystroglycan không glycosyl hóa cũng ảnh hưởng đến quá trình di chuyển của tế bào thần kinh trong quá trình phát triển sơ khai của não. Thay vì dừng lại khi đến điểm đích, chúng di chuyển qua bề mặt tế bào não và đi vào không gian chứa dịch não. Người ta cho rằng sai sót này gây ra bệnh não phẳng—bề mặt não gồ ghề, không đều, thiếu các nếp gấp và rãnh. Tác động của đột biến gen LARGE1 lên các bộ phận khác của cơ thể chưa được xác định.

Đột biến gen LARGE1 cũng gây ra bệnh loạn dưỡng cơ bẩm sinh loại 1D—ít nghiêm trọng hơn hội chứng Walker-Warburg. Bệnh nhân thường xuất hiện biểu hiện yếu cơ, thiểu năng trí tuệ và một số triệu chứng liên quan đến não nhưng không ảnh hưởng đến mắt. Tương tự với hội chứng Walker-Warburg, đột biến gen LARGE1 ngăn cản quá trình glycosyl hóa bình thường của protein α-dystroglycan. Người ta chưa xác định cơ chế gây ra các chứng loạn dưỡng cơ khác nhau của đột biến gen này.