Gen NOTCH3

Hơn 270 đột biến gen NOTCH3 gây ra bệnh động mạch não với nhồi máu dưới vỏ và bệnh não do bạch cầu di truyền trội (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) thường được gọi là CADASIL. Hầu như tất cả các đột biến này đều thay đổi một axit amin trong protein NOTCH3. Axit amin cystine liên quan đến hầu hết các đột biến này. Thêm hoặc xóa cysteine trong một vùng của protein NOTCH3 (vùng giống EGF) có lẽ ảnh hưởng đến chức năng NOTCH3 trong tế bào cơ trơn mạch máu. NOTCH3 gián đoạn hoạt động có thể dẫn đến quá trình tự hủy (apoptosis) của các tế bào này. Tổn thương tế bào cơ trơn mạch máu được cho là nguyên nhân gây đột quỵ tái phát và các dấu hiệu của CADASIL.

Ít nhất sáu đột biến gen NOTCH3 đã được xác định ở những người mắc hội chứng màng não bên (lateral meningocele syndrome). Rối loạn này ảnh hưởng đến hệ thần kinh, xương và cơ bắp cũng như các cơ quan khác. Người bệnh có những bất thường đặc trưng gọi là u màng não bên. Màng não bên là phần nhô ra của màng bao quanh tủy sống (màng não) thông qua các khoảng trống trong xương của cột sống (đốt sống). Các phần lồi ra là phổ biến nhất và thường lớn hơn ở phần dưới cột sống. Các màng não liên quan đến rối loạn này có thể làm hỏng những dây thần kinh lan truyền từ cột sống đến phần còn lại của cơ thể.

Các đột biến gây ra hội chứng màng não bên xảy ra tại phần cuối của gen trong vùng exon 33. Những đột biến này dẫn đến một phiên bản protein NOTCH3 có NICD ngắn bất thường. Protein rút gọn bị thiếu vùng chức năng phân hủy NICD sau khi nó đã thực hiện nhiệm vụ trong nhân tế bào và không còn cần thiết nữa. Do đó, NICD tồn tại lâu hơn trong tế bào và tiếp tục ảnh hưởng đến hoạt động của các gen khác. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa hiểu rõ mối liên hệ giữa NICD hoạt động kéo dài và các đặc điểm bệnh.