Gen SLC4A1
Gen SLC4A1 nằm trên nhiễm sắc thể 17, cung cấp hướng dẫn tạo ra protein được gọi là chất trao đổi anion 1 (Anion Exchanger 1 - AE1). Protein này vận chuyển các nguyên tử tích điện âm (anion) qua màng tế bào. Cụ thể hơn, AE1 trao đổi các nguyên tử clo tích điện âm (ion clorua) để lấy các phân tử bicacbonat tích điện âm (ion bicacbonat). Dựa trên chức năng này, AE1 được gọi là chất trao đổi clorua/bicacbonat (Cl-/HCO3- exchanger). Chức năng chính của bộ trao đổi chất này là duy trì nồng độ axit (pH) trong cơ thể.
Chức năng chính
Có hai phiên bản protein AE1 khác nhau về kích thước. Phiên bản ngắn hơn hiện diện trong các tế bào thận chuyên biệt được gọi là tế bào xen kẽ alpha (alpha-intercalated cell), các tế bào này trải dài trong ống thận. Ống thận tái hấp thu các chất cần thiết và đào thải các chất không cần thiết ra nước tiểu. Cụ thể hơn, các tế bào xen kẽ alpha giải phóng axit vào nước tiểu để loại bỏ khỏi cơ thể. Trong các tế bào xen kẽ alpha, quá trình trao đổi bicarbonate thông qua protein AE1 cho phép axit được giải phóng khỏi tế bào vào nước tiểu.
Phiên bản dài hơn của AE1 có mặt trong tế bào hồng cầu. Bên cạnh trao đổi ion, protein AE1 gắn vào các protein khác tạo nên khung cấu trúc của tế bào hồng cầu. Trong các tế bào hồng cầu, protein AE1 tương tác với protein glycophorin A để nó được vận chuyển đến đúng vị trí trong tế bào. Glycophorin A không hiện diện trong tế bào thận.
Đột biến gây bệnh
Nhiễm toan ống thận xa do SLC4A1
Ít nhất 18 đột biến gen SLC4A1 gây nhiễm toan ống thận xa do SLC4A1 (SLC4A1-associated distal renal tubular acidosis), người bệnh bị rối loạn thận dẫn đến tích tụ axit trong máu (toan chuyển hóa). Một số trường hợp cũng có những bất thường về tế bào máu, vd như bệnh hồng cầu hình cầu di truyền, hồng cầu hình miệng di truyền hoặc hồng cầu hình bầu dục Đông Nam Á. Các tế bào máu bất thường có thể dẫn đến thiếu máu tán huyết, trong đó các tế bào hồng cầu bất thường bị phá vỡ sớm. Đột biến gen SLC4A1 gây ra cả hai dạng bệnh di truyền trội và lặn của nhiễm toan ống thận xa do SLC4A1.
Đột biến gen SLC4A1 dẫn đến protein AE1 bị biến đổi hoặc mắc kẹt bên trong tế bào hoặc bị chuyển sang phía bên trái của tế bào. Trong dạng di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đột biến gen chỉ ảnh hưởng đến một bản sao của gen SLC4A1, protein AE1 bình thường được tạo ra từ bản sao còn lại. Tuy nhiên, protein bị biến đổi gắn vào protein bình thường và ngăn nó đến đúng vị trí, dẫn đến lượng protein AE1 giảm nghiêm trọng hoặc không có tại đúng vị trí trên màng tế bào. Trong dạng di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, cả hai bản sao gen SLC4A1 đều bị đột biến, vì vậy tất cả protein tạo ra đều bị biến đổi và không được vận chuyển đúng. AE1 sai vị trí hoặc không có mặt trong màng tế bào thận làm gián đoạn quá trình trao đổi bicarbonate, do đó axit không thể thải ra nước tiểu. Thay vào đó, axit tích tụ trong máu, dẫn đến nhiễm toan chuyển hóa. Axit không được loại ra khỏi cơ thể cũng dẫn đến các đặc điểm khác của nhiễm toan ống thận xa, bao gồm xương mềm và yếu, lắng đọng canxi trong thận và sỏi thận.
Với sự trợ giúp của glycophorin A, protein AE1 bị biến đổi có thể đi đến màng tế bào hồng cầu, do đó đa phần những người bị nhiễm toan ống thận xa do SLC4A1 không có bất thường về tế bào máu. Tuy nhiên, một số protein AE1 bị thay đổi không được glycophorin A hỗ trợ, nên chúng không được vận chuyển đến màng tế bào hồng cầu. Nếu thiếu AE1, tế bào hồng cầu không ổn định và dễ vỡ, từ đó dẫn đến thiếu máu tán huyết.
Xem thêm Nhiễm toan ống thận xa do SLC4A1Hồng cầu hình cầu di truyền
Các vấn đề khác
Đột biến gen SLC4A1 gây ra một số rối bệnh di truyền về máu bao gồm hồng cầu hình cầu (spherocytosis), hồng cầu hình miệng (stomatocytosis) và hồng cầu hình bầu dục Đông Nam Á (Southeast Asian ovalocytosis). Mỗi bệnh đều có kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, do đó chỉ một đột biến xảy ra trên một bản sao của gen SLC4A1 là đủ để gây bệnh.
Các đột biến liên quan đến bệnh hồng cầu hình cầu di truyền làm giảm protein AE1, dẫn đến tế bào hồng cầu có hình tròn và hình cầu thay vì hình đĩa dẹt, nên chúng dễ vỡ hơn bình thường. Các tế bào bất thường bị phá vỡ sớm, từ đó gây thiếu máu tán huyết. Tế bào hồng cầu vỡ sớm còn gây ra các biểu hiện khác, bao gồm vàng da và vàng mắt, sỏi mật và lách to.
Bệnh hồng cầu hình miệng di truyền khiến các tế bào hồng cầu có hình dạng bất thường giống như miệng hoặc "lỗ thoát". Nguyên nhân do protein AE1 bất thường cho phép các phân tử natri (Na+) và kali (K+) tích điện dương rò rỉ ra khỏi tế bào. Do đó, các tế bào hồng cầu không ổn định và bị phá vỡ nhanh hơn bình thường, dẫn đến thiếu máu tán huyết và các triệu chứng liên quan.
Bệnh hồng cầu hình bầu dục Đông Nam Á phổ biến nhất tại những vùng sốt rét phổ biến, chủ yếu là các nước Đông Nam Á bao gồm Thái Lan và Malaysia. Đột biến SAO gây ra bệnh, nó xóa chín axit amin khỏi protein AE1 dẫn đến giảm AE1 trên bề mặt hồng cầu; do đó tế bào hồng cầu cứng bất thường và có hình bầu dục. Các tế bào bất thường thường không gây ra bất kỳ vấn đề sức khỏe nào ở những người bị bệnh. Nghiên cứu cho thấy bệnh hồng cầu hình bầu dục Đông Nam Á xảy ra do đột biến tại một bản sao của gen SLC4A1, nó chống lại các biến chứng thần kinh nghiêm trọng của bệnh sốt rét. Tuy nhiên, đột biến SAO trên cả hai bản sao của gen có khả năng gây tử vong trước khi sinh.
Trong các bệnh về máu này, mặc dù thiếu protein AE1 trong màng tế bào ảnh hưởng đến cấu trúc của tế bào hồng cầu, tuy nhiên người ta đoán rằng vẫn còn đủ protein AE1 bình thường trong các tế bào thận để trao đổi anion và giải phóng axit, vì vậy người bệnh không phát triển chứng nhiễm toan ống thận xa.
Các tên gọi khác
- AE1
- anion exchange protein 1
- anion exchanger 1
- anion exchanger-1
- band 3 anion transport protein
- BND3
- CD233
- DI
- Diego blood group
- EMPB3
- EPB3
- erythrocyte membrane protein band 3
- erythroid anion exchange protein
- FR
- Froese blood group
- RTA1A
- solute carrier family 4 (anion exchanger), member 1 (Diego blood group)
- solute carrier family 4, anion exchanger, member 1 (erythrocyte membrane protein band 3, Diego blood group)
- solute carrier family 4, anion exchanger, number 1
- SW
- Swann blood group
- Waldner blood group
- WD
- WD1
- WR
- Wright blood group
Tài liệu tham khảo
- Genetic Testing Information. SLC4A1 solute carrier family 4 member 1 (Diego blood group) [Homo sapiens (human)]. Retrieved February 08, 2023 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6521/
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. SOLUTE CARRIER FAMILY 4 (ANION EXCHANGER), MEMBER 1; SLC4A1. Retrieved February 08, 2023 from https://omim.org/entry/109270
- National Library of Medicine. SLC4A1 gene. Retrieved February 08, 2023 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/slc4a1/