Nhiễm sắc thể 17

Hội chứng mất đoạn 17q12 do mất một đoạn nhỏ của nhiễm sắc thể 17 trong mỗi tế bào. Các dấu hiệu và triệu chứng có thể bao gồm bất thường thận và hệ tiết niệu, một dạng bệnh tiểu đường được gọi là bệnh tiểu đường khởi phát ở tuổi trưởng thành loại 5 (MODY5), chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ và rối loạn hành vi hoặc tâm thần. Một số phụ nữ có hội chứng Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser, đặc trưng bởi sự kém phát triển hoặc không có âm đạo và tử cung. Các biểu hiện liên quan đến hội chứng mất đoạn 17q12 rất khác nhau ngay cả giữa các thành viên bị ảnh hưởng của cùng một gia đình.

Hầu hết những người mắc hội chứng mất đoạn 17q12 đều thiếu khoảng 1,4 triệu cặp base ADN (1,4 Mb) trên nhánh dài của nhiễm sắc thể ở vị trí q12. Đây cũng là vùng được sao chép bất thường ở những người bị lặp đoạn 17q12. Đoạn nhiễm sắc thể này được bao quanh bởi các chuỗi ADN ngắn, lặp đi lặp lại khiến nó dễ bị sắp xếp lại trong quá trình phân chia tế bào, từ đó dẫn đến thiếu hoặc thừa bản sao của ADN trong đoạn 17q12.

Người mắc hội chứng mất đoạn 17q12 thường bị xóa đi 15 gen. Một số biểu hiện của hội chứng này có thể do mất 2 gen gồm HNF1B và LHX1. Các nghiên cứu cho rằng mất một bản sao của gen HNF1B trong mỗi tế bào gây ra các bất thường về thận và đường tiết niệu, cũng như bệnh tiểu đường. Thiếu một bản sao của LHX1 được cho là góp phần gây ra khuyết tật trí tuệ, các tình trạng hành vi và tâm thần và hội chứng Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser. Mất các gen khác trong vùng bị xóa cũng có thể ảnh hưởng đến các dấu hiệu và triệu chứng có thể xảy ra trong hội chứng mất đoạn 17q12.

Lặp đoạn 17q12 xảy ra khi một đoạn nhỏ của nhiễm sắc thể 17 được sao chép bất thường trong mỗi tế bào. Các dấu hiệu và triệu chứng khác nhau đáng kể ngay cả giữa các thành viên trong cùng một gia đình. Một số cá nhân bị lặp đoạn không có dấu hiệu hoặc triệu chứng rõ ràng, hoặc các đặc điểm rất mờ nhạt. Những người khác có thể bị thiểu năng trí tuệ, chậm phát triển và một loạt các bất thường thể chất.

Hầu hết những người mang lặp đoạn 17q12 đều có thêm một bản sao khoảng 1,4Mb tại vị trí q12 trên nhiễm sắc thể 17. Đây là vùng tương tự của nhiễm sắc thể 17 bị xóa ở những người mắc hội chứng mất đoạn 17q12. Đoạn nhiễm sắc thể này dễ bị sắp xếp lại trong quá trình phân chia tế bào, có thể dẫn đến các bản sao thừa hoặc thiếu của ADN tại vị trí 17q12.

Đoạn 17q12 được lặp gồm ít nhất 15 gen. Người ta chưa rõ gen nào trong số những gen này khi xuất hiện trong nhiều bản sao sẽ góp phần gây ra thiểu năng trí tuệ, chậm phát triển và các đặc điểm khác. Bởi vì một số người bị lặp đoạn không có vấn đề về trí tuệ hoặc thể chất rõ ràng, các nhà nghiên cứu nghi ngờ rằng các yếu tố di truyền khác có thể ảnh hưởng đến việc một người có các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến sự thay đổi nhiễm sắc thể.

Một loại ung thư máu gọi là bệnh bạch cầu nguyên bào cấp tính (acute promyelocytic leukemia) có nguyên nhân do chuyển đoạn t(15;17) giữa nhiễm sắc thể 15 và nhiễm sắc thể 17. Quá trình chuyển đoạn hợp nhất một phần của gen PML từ nhiễm sắc thể 15 với một phần của gen RARA từ nhiễm sắc thể 17. Đột biến này mắc phải trong quá trình sống của một người và chỉ có ở một số tế bào nhất định. Đây là đột biến soma không di truyền. Chuyển đoạn t(15;17) gọi là chuyển đoạn cân bằng vì các đoạn nhiễm sắc thể được trao đổi tương đương và không có vật chất di truyền thêm hoặc mất. Gen hợp nhất tạo ra protein PML-RARα.

Protein PML-RARα có chức năng khác với các protein từ gen PML và RARA thông thường. Gen RARA trên nhiễm sắc thể số 17 cung cấp thông tin tạo ra một yếu tố phiên mã gọi là thụ thể axit retinoic alpha (Retinoic Acid Receptor alpha - RARα). Yếu tố phiên mã là một protein gắn vào các vùng cụ thể của ADN giúp kiểm soát hoạt động của một số gen. Thông thường, protein RARα kiểm soát hoạt động của các gen thiết yếu với sự trưởng thành (biệt hóa) của các tế bào bạch cầu chưa trưởng thành sau một giai đoạn cụ thể được gọi là promyelocyte.

Gen PML trên nhiễm sắc thể số 15 cung cấp hướng dẫn cho một loại protein hoạt động như một chất ức chế khối u, có chức năng ngăn các tế bào phát triển và phân chia quá nhanh hoặc mất kiểm soát. Protein PML ngăn chặn sự phát triển và phân chia của tế bào đồng thời gây ra hiện tượng tự hủy (apoptosis) kết hợp với các protein khác. Protein PML-RARα can thiệp vào chức năng bình thường của cả PML và protein RARα. Kết quả là các tế bào máu bị mắc kẹt ở giai đoạn tiền tế bào khiến chúng tăng sinh bất thường. Các tế bào promyelocyte dư thừa tích tụ trong tủy xương và các tế bào bạch cầu bình thường không thể hình thành, dẫn đến bệnh bạch cầu promyelocytic cấp tính.

Sự lặp lại một đoạn nhỏ của nhiễm sắc thể 17 ở vị trí p12 bao gồm gen PMP22 gây ra hầu hết các trường hợp rối loạn gọi là bệnh Charcot-Marie-Tooth. Khi rối loạn này là do những thay đổi ảnh hưởng đến gen PMP22, nó được gọi là bệnh Charcot-Marie-Tooth loại 1A, hoặc CMT1A. Bệnh Charcot Marie Tooth làm tổn thương các dây thần kinh ngoại vi, kết nối não và tủy sống với các cơ và các tế bào cảm giác tạo ra các cảm giác như chạm, đau, nóng và âm thanh. Tổn thương dây thần kinh ngoại biên có thể dẫn đến thay đổi hoặc mất cảm giác và teo các cơ ở bàn chân, cẳng chân và bàn tay.

Protein được sản xuất từ ​​gen PMP22 là một thành phần của myelin, một chất bảo vệ bao bọc dây thần kinh và thúc đẩy quá trình truyền các xung thần kinh hiệu quả. Trước khi chúng trở thành một phần của myelin, các protein PMP22 mới sản xuất được xử lý và đóng gói trong các cấu trúc tế bào chuyên biệt được gọi là lưới nội chất và bộ máy Golgi. Việc hoàn thành các bước xử lý và đóng gói này rất quan trọng dối với quá trình phát triển, duy trì và hoạt động bình thường của myelin.

Bản sao bổ sung của gen PMP22 do quá trình lặp đoạn dẫn đến sản xuất thừa protein PMP22. Nghiên cứu cho thấy rằng lượng protein PMP22 dư thừa có thể làm quá tải khả năng xử lý của tế bào, dẫn đến sự tích tụ của protein không được xử lý, không có chức năng. Sự tích tụ này có thể làm giảm sự hình thành myelin và dẫn đến sự mất ổn định và mất myelin (khử myelin). Thiếu hụt và rối loạn chức năng myelin làm giảm khả năng của các dây thần kinh ngoại biên để kích hoạt các cơ được sử dụng để vận động hoặc chuyển tiếp thông tin từ các tế bào cảm giác trở lại não, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của CMT1A.

Chuyển đoạn t(17;22) giữa nhiễm sắc thể 17 và 22 gây ra một loại ung thư da hiếm gặp gọi là dermatofibrosarcoma protuberans. Chuyển đoạn này hợp nhất một phần của gen COL1A1 từ nhiễm sắc thể 17 với một phần của gen PDGFB từ nhiễm sắc thể 22. Chuyển đoạn được tìm thấy trên một hoặc nhiều nhiễm sắc thể phụ có thể là thẳng hoặc tròn. Khi hình tròn, các nhiễm sắc thể phụ gọi là nhiễm sắc thể vòng siêu số. Đột biến này mắc phải trong quá trình sinh sống và chỉ có ở một số tế bào nhất định. Đây là đột biến soma không di truyền.

Gen COL1A1-PDGFB hợp nhất cung cấp thông tin tạo ra một protein kết hợp có chức năng giống như protein PDGFB hoạt động. Trong quá trình chuyển vị, gen PDGFB mất một phần ADN có nhiệm vụ hạn chế hoạt động của nó, quá trình sản xuất protein dung hợp COL1A1-PDGFB được kiểm soát bởi trình tự gen COL1A1. Kết quả là sự dung hợp gen dẫn đến việc sản xuất một lượng lớn protein PDGFB hoạt động hơn bình thường. Protein PDGFB ra tín hiệu bắt đầu quá trình phát triển và phân chia tế bào (tăng sinh) và trưởng thành (biệt hóa). Protein PDGFB dư thừa sẽ kích thích tế bào tăng sinh và biệt hóa một cách bất thường, dẫn đến sự hình thành khối u được thấy ở các protuberans hạ bì.

Hội chứng Koolen-de Vries xảy ra do mất một đoạn nhỏ trên nhiễm sắc thể 17. Biểu hiện bệnh đặc trưng gồm chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ, tính cách vui vẻ và hòa đồng cùng với một loạt các bất thường thể chất.

Hầu hết những người mắc hội chứng Koolen-de Vries đều thiếu một đoạn khoảng 500.000 cặp base (500kb) tại vị trí q21.31 trên nhiễm sắc thể 17. Kích thước chính xác của đoạn bị mất khác nhau giữa những người bệnh, nhưng chứa ít nhất 6 gen bao gồm cả KANSL1. Mất đoạn này ảnh hưởng đến một trong hai bản sao của nhiễm sắc thể 17 trong mỗi tế bào.

Do các đột biến trên gen KANSL1 gây ra các dấu hiệu và triệu chứng giống như hội chứng mất đoạn, các nhà nghiên cứu đã kết luận rằng việc mất gen này là nguyên nhân của hội chứng Koolen-de Vries. Protein được tạo ra từ gen KANSL1 tham gia vào việc kiểm soát hoạt động của các gen khác và đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và hoạt động của nhiều bộ phận trong cơ thể. Mặc dù gen bị mất làm suy yếu quá trình phát triển và hoạt động bình thường, nhưng mối quan hệ của nó với các biểu hiện cụ thể của hội chứng Koolen-de Vries là không rõ ràng.

Trong khi hội chứng Koolen-de Vries thường không di truyền, hầu hết các cá thể bị mất đoạn đều có ít nhất bố hoặc mẹ mắc một biến thể chung của vùng q21.31 trên nhiễm sắc thể 17 được gọi là dòng H2. Biến thể này được tìm thấy ở 20% người gốc châu Âu và Trung Đông, mặc dù nó rất hiếm ở các quần thể khác. Trong dòng H2, một đoạn ADN 900kb bao gồm vùng bị xóa trong hầu hết các trường hợp mắc hội chứng Koolen-de Vries, đã trải qua một quá trình đảo ngược. Sự đảo ngược liên quan đến hai lần đứt gãy trong một nhiễm sắc thể, đoạn ADN tạo thành được đảo ngược và lắp lại vào nhiễm sắc thể.

Những người mang dòng H2 không có vấn đề gì về sức khỏe liên quan đến sự nghịch chuyển. Tuy nhiên, vật liệu di truyền có thể bị mất hoặc nhân đôi khi chuyển giao nghịch đảo cho thế hệ sau. Các nhà nghiên cứu tin rằng sự nghịch đảo của cha mẹ có lẽ là cần thiết để một đứa trẻ có vi lượng 17q21.31 thường liên quan nhất đến hội chứng Koolen-de Vries, nhưng các yếu tố khác chưa biết cũng được cho là có vai trò nhất định. Vì vậy, trong khi sự nghịch đảo là rất phổ biến, chỉ có một tỷ lệ cực kỳ nhỏ các bậc cha mẹ có sự nghịch đảo có con bị ảnh hưởng bởi hội chứng Koolen-de Vries.

Hội chứng Miller-Dieker do mất vật liệu di truyền ở gần đoạn cuối (p) của nhiễm sắc thể số 17. Các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Miller-Dieker có liên quan đến việc mất nhiều gen ở vùng này. Kích thước của đoạn bị xóa khác nhau giữa các cá nhân bị ảnh hưởng. Gen PAFAH1B1 nằm trong đoạn bị mất là nguyên nhân dẫn đến biểu hiệu đặc trưng của hội chứng lissencephaly, làm bề mặt của não nhẵn bất thường dẫn đến khuyết tật trí tuệ nghiêm trọng, chậm phát triển, co giật, cứng cơ bất thường (co cứng), trương lực cơ yếu (giảm trương lực) và khó ăn. Mất gen WHAE trong cùng một vùng của nhiễm sắc thể 17 làm tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh lissencephaly ở những người mắc hội chứng Miller-Dieker. Các gen bổ sung trong vùng bị xóa góp phần vào các đặc điểm khác nhau của rối loạn này.

Hội chứng Potocki-Lupski do lặp đoạn p11.2 trên cánh ngắn (p) của nhiễm sắc thể 17 trong mỗi tế bào. Biểu hiện đặc trưng gồm chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ từ nhẹ đến trung bình, các vấn đề hành vi bao gồm rối loạn phổ tự kỷ (ảnh hưởng đến giao tiếp và tương tác xã hội), rối loạn giấc ngủ và các vấn đề sức khỏe khác.

Trong khoảng 2/3 số người bị ảnh hưởng, đoạn được lặp lại có kích thước khoảng 3,7Mb. (Một bản sao bị thiếu của đoạn này gây ra hội chứng Smith-Magenis). Trong 1/3 trường hợp còn lại, đoạn bị lặp lớn hơn hoặc nhỏ hơn, dao động từ dưới 1Mb đến gần 20Mb. Tất cả những lần lặp này đều ảnh hưởng đến một trong hai bản sao của nhiễm sắc thể số 17 trong mỗi tế bào.

Mặc dù vùng bị lặp chứa nhiều gen, nhưng các nhà nghiên cứu tin rằng có thêm một bản sao của gen RAI1 là nền tảng cho nhiều biểu hiện đặc trưng của hội chứng Potocki-Lupski. Các đoạn được lặp đều chứa gen này. Gen RAI1 chứa thông tin tạo ra một protein giúp điều chỉnh hoạt động của các gen khác. Mặc dù hầu hết các gen được điều chỉnh bởi protein RAI1 vẫn chưa được xác định, nhưng protein này dường như kiểm soát sự biểu hiện của một số gen liên quan đến nhịp sinh học hàng ngày như chu kỳ ngủ thức. Protein RAI1 dường như còn tham gia trong quá trình phát triển não, xương ở đầu và mặt. Nghiên cứu cho thấy lặp đoạn làm tăng lượng protein RAI1, từ đó gián đoạn sự biểu hiện của các gen chi phối nhịp sinh học. Những thay đổi này có thể giải thích cho rối loạn giấc ngủ xảy ra với hội chứng Potocki-Lupski. Quá nhiều protein RAI1 cũng có thể làm gián đoạn sự phát triển của não, gây ra tình trạng chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ, các vấn đề về hành vi và các đặc điểm thần kinh khác. Sự phát triển của xương ở đầu và mặt cũng có thể bị ảnh hưởng, dẫn đến những khác biệt nhỏ trên khuôn mặt ở những người mắc hội chứng Potocki-Lupski.

Hội chứng Smith-Magenis thường do mất đoạn p11.2 trên cánh ngắn (p) của nhiễm sắc thể 17 trong mỗi tế bào. Rối loạn phát triển này ảnh hưởng đến nhiều bộ phận của cơ thể, bao gồm thiểu năng trí tuệ từ nhẹ đến trung bình, chậm phát triển kỹ năng nói và ngôn ngữ, các đặc điểm trên khuôn mặt đặc biệt, rối loạn giấc ngủ và các vấn đề về hành vi.

Thông thường, đoạn nhiễm sắc thể bị xóa trong hội chứng Smith-Magenis giống với đoạn được lặp lại trong hội chứng Potocki-Lupski. Đôi khi đoạn bị xóa lớn hơn hoặc nhỏ hơn. Mất đoạn ảnh hưởng đến một trong hai bản sao của nhiễm sắc thể 17 trong mỗi tế bào.

Gen RAI1 bị bất hoạt được cho là nguyên nhân dẫn đến nhiều dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Smith-Magenis. Tất cả các đoạn bị xóa đều chứa gen này. Các nghiên cứu cho rằng việc mất đoạo dẫn đến giảm lượng protein RAI1 trong tế bào, làm gián đoạn sự biểu hiện của các gen liên quan đến nhịp sinh học. Những thay đổi này có thể giải thích cho rối loạn giấc ngủ xảy ra với hội chứng Smith-Magenis. Không rõ bằng cách nào việc mất một bản sao của gen RAI1 dẫn đến các vấn đề về thể chất, tinh thần và hành vi khác liên quan đến tình trạng này. Có khả năng mất các gen khác trong vùng bị xóa cũng ảnh hưởng đến các dấu hiệu và triệu chứng. Vai trò của những gen này vẫn đang được nghiên cứu

Một đoạn nhỏ của nhiễm sắc thể 17 trong vùng p12-11.2 bị lặp lại có thể gây ra hội chứng Yuan-Harel-Lupski (YUHAL), đặc trưng bởi nhiều vấn đề thần kinh tương tự như trong hội chứng Potocki-Lupski và CMT1A. Trong hội chứng YUHAL, đoạn nhân đôi có kích thước từ khoảng 3Mb đến gần 20Mb và luôn chứa các gen RAI1 và PMP22, cũng có thể bao gồm các gen bổ sung. Một số đặc điểm của hội chứng YUHAL chẳng hạn như chậm phát triển và các vấn đề về hành vi, có thể do một bản sao bổ sung của gen RAI1 gây ra. Các đặc điểm khác, bao gồm yếu cơ và giảm độ nhạy khi chạm vào, nóng và lạnh ở cẳng chân và bàn chân, có thể là do sự lặp lại của gen PMP22.

Những thay đổi trong nhiễm sắc thể 17 đã được xác định trong một số loại ung thư. Chúng là đột biến soma mắc phải trong quá trình sống và chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định. Một dạng bất thường nhiễm sắc thể gọi là isochromosome 17q xảy ra thường xuyên trong một số bệnh ung thư. Phiên bản bất thường của nhiễm sắc thể 17 này có hai cánh tay dài (q) thay vì một cánh tay dài và một cánh tay ngắn (p), từ đó nhiễm sắc thể có thêm một bản sao của vài gen và thiếu bản sao của các gen khác.

Một isochromosome 17q thường được tìm thấy trong bệnh ung thư mô tạo máu gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (Chronic Myeloid Leukemia - CML). Nó cũng đã được xác định trong một số khối u rắn, bao gồm một loại khối u não tên là u nguyên bào tủy và các khối u của não và tủy sống gọi là khối u biểu bì thần kinh nguyên thủy. Mặc dù isochromosome 17q có thể đóng một vai trò nào đó trong cả sự phát triển và tiến triển của những bệnh ung thư này, những thay đổi di truyền cụ thể liên quan đến ung thư vẫn chưa rõ ràng.

Những thay đổi khác về số lượng hoặc cấu trúc của nhiễm sắc thể 17 có thể gây ra nhiều biểu hiện khác nhau, bao gồm thiểu năng trí tuệ, chậm phát triển, khuôn mặt dị biệt, yếu cơ và tầm vóc thấp. Các dạng thay đổi bao gồm thừa đoạn (trisomy 17 một phần), thiếu đoạn (monosomy 17 một phần) và cấu trúc hình tròn gọi là nhiễm sắc thể vòng 17. Các nhiễm sắc thể vòng xảy ra khi một nhiễm sắc thể bị đứt tại hai vị trí và các đầu nhánh nhiễm sắc thể hợp nhất với nhau tạo thành cấu trúc hình tròn.