Gen APP

Hơn 50 đột biến khác nhau trên gen APP có thể gây ra bệnh Alzheimer khởi phát sớm, chiếm ít hơn 10% trong tất cả các trường hợp khởi phát sớm.

Đột biến APP làm thay đổi axit amin valine bằng axit amin isoleucine ở vị trí protein 717 (được viết là Val717Ile hoặc V717I) trong protein tiền thân amyloid. Các đột biến trên gen APP có thể làm tăng số lượng peptit amyloid β peptit hoặc tạo ra một dạng peptit dài hơn. Khi các mảnh peptit này được giải phóng khỏi tế bào, chúng dính lại với nhau và tích tụ trong não, tạo thành mảng amyloid, đây là một đặc điểm đặc trưng của bệnh Alzheimer. Sự tích tụ amyloid-β peptide độc hại và sự hình thành các mảng amyloid có thể làm chết các tế bào thần kinh, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng tiến triển của bệnh.

Ít nhất sáu đột biến gen APP gây ra bệnh mạch máu não tích tụ amyloid di truyền. Biểu hiện của bệnh là đột quỵ và suy giảm chức năng trí tuệ (sa sút trí tuệ), bắt đầu từ tuổi trưởng thành. Những đột biến này làm thay đổi các axit amin trong protein tiền thân của thể amyloid. Mỗi đột biến gây ra một loại thay đổi khác nhau, chúng được đặt tên theo khu vực chuẩn đoán lần đầu tiên. Loại Hà Lan, phổ biến nhất trong số các loại, thay thế axit amin glutamic bằng axit amin glutamine tại vị trí 22 trong trình tự protein (được viết là Glu22Gln hoặc E22Q). Loại Ý và loại Bắc cực thay đổi thành axit glutamic ở vị trí 22. Trong loại Ý, axit glutamic được thay thế bằng axit amin lysine (được viết là Glu22Lys hoặc E22K) và trong loại Bắc cực, axit glutamic được thay thế bằng axit amin glycine (được viết là Glu22Gly hoặc E22G). Loại Flemish thay thế axit amin alanin bằng glycine tại vị trí 21 (được viết là Ala21Gly hoặc A21G). Trong loại Lowa, axit amin aspartic được thay thế bằng axit amin asparagin ở vị trí 23 (được viết là Asp23Asn hoặc D23N). Loại Piedmont thay thế axit amin leucine tại vị trí 34 bằng axit amin valine (được viết là Leu34Val hoặc L34V).

Đột biến gen APP tạo ra một peptit amyloid β có ái lực cao hơn so với peptit bình thường. Các đoạn peptit tập hợp lại tạo thành các mảng amyloid tích tụ trong các mạch máu não. Các mảng amyloid thay thế các sợi cơ và sợi đàn hồi, khiến mạch máu trở nên yếu và dễ bị vỡ. Trong não, các mạch máu bị vỡ gây ra chảy máu, có thể dẫn đến tổn thương não và mất trí nhớ. Các mảng amyloid nằm trong các bộ phận của não có thể can thiệp vào chức năng não, dẫn đến co giật, các vấn đề vận động trên một số người bị bệnh mạch máu não tích tụ amyloid di truyền.