Gen DNMT3A

Ít nhất 16 đột biến gen DNMT3A gây ra hội chứng phát triển quá mức DNMT3A. Bệnh nhân có tốc độ tăng trưởng nhanh hơn bình thường trước và sau khi sinh, khuôn mặt dị biệt và thiểu năng trí tuệ.

Các đột biến gen DNMT3A gây ra hội chứng phát triển quá mức DNMT3A được tìm thấy trong tất cả tế bào của cơ thể và làm giảm hoạt động của enzyme, từ đó làm giảm quá trình methyl hóa ADN, đặc biệt trước khi sinh. Người ta chưa rõ các đột biến khác ảnh hưởng đến chức năng của protein như thế nào. Suy giảm methyl hóa ADN có thể phá vỡ quy định bình thường của các gen phát triển quan trọng, mặc dù những thay đổi này gây ra các đặc điểm của hội chứng phát triển quá mức DNMT3A như thế nào vẫn chưa rõ.

Có ít nhất một đột biến xóa toàn bộ gen DNMT3A và nhiều gen lân cận. Mặc dù mất gen DNMT3A dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng phát triển quá mức DNMT3A, rất khó để xác định vai trò của các gen bị xóa khác trong các vấn đề sức khỏe của người bệnh.

Các đột biến trong gen DNMT3A có liên quan đến một dạng ung thư máu được gọi là bệnh bạch cầu cấp dòng tủy bình thường về mặt di truyền tế bào (Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia - CN-AML). Trong khi các bất thường nhiễm sắc thể lớn có thể liên quan đến sự phát triển của bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, khoảng một nửa số trường hợp không có những bất thường này, do đó chúng được phân loại là CN-AML. Có tới 1/3 số người bị CN-AML mang đột biến gen DNMT3A.

Các đột biến gen DNMT3A liên quan đến CN-AML được phân loại đột biến soma không di truyền, chúng thường xuất hiện trong một tỷ lệ nhỏ tế bào. Hầu hết đột biến làm thay đổi các axit amin trong enzyme ADN methyltransferase 3 alpha khiến cho enzyme ít có khả năng methyl hóa ADN hoàn toàn. Người ta cũng cho rằng mô hình thay đổi của quá trình methyl hóa trong tế bào làm thay đổi hoạt động của một số gen, dẫn đến một số gen thường bị tắt có thể được bật lên. Người ta suy đoán hoạt động gen bị thay đổi ngăn cản các tế bào gốc tạo máu biệt hóa bình thường, dẫn đến sản xuất quá mức các tế bào bạch cầu bất thường chưa trưởng thành, từ đó gây nên biểu hiện đặc trưng của bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính.

Đột biến soma DNMT3A cũng xuất hiện tương đối thường xuyên trong một dạng ung thư máu khác được gọi là bệnh bạch cầu lympho cấp tính tế bào T (T-cell acute lymphoblastic leukemia). Giống như trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy bình thường về mặt di truyền, các đột biến phá vỡ mô hình methyl hóa bình thường trong tế bào từ đó ngăn cản quá trình biệt hóa. Người ta chưa rõ tại sao một số người mang đột biến gen DNMT3A lại phát triển bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính trong khi người khác phát triển bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính.