Gen FOXL2

Hơn 260 đột biến gen FOXL2 gây ra bệnh viêm màng não mủ, sụp mí mắt và hội chứng inversus epicanthus (Blepharophimosis, Ptosis, and Epicanthus inversus Syndrome - BPES). Có hai loại BPES, chúng đều liên quan đến những bất thường của mí mắt khiến mắt không thể mở hoàn toàn. Loại I có thêm mất chức năng buồng trứng sớm (suy buồng trứng nguyên phát) ở phụ nữ, có thể dẫn đến khó thụ thai.

Rất khó để dự đoán đột biến gen FOXL2 nào gây ra loại BPES tương ứng. Tuy nhiên, các đột biến làm mất một phần chức năng của protein FOXL2 thường gây ra BPES loại II. Những đột biến này có thể làm suy giảm khả năng điều tiết sự phát triển bình thường của các cơ ở mí mắt, dẫn đến mí mắt bị dị dạng và không thể mở hoàn toàn. Một đột biến phổ biến ở những người BPES loại II làm tăng thêm alanine vào đường poly(A) trong protein FOXL2.

Các đột biến làm protein FOXL2 mất hoàn toàn chức năng thường gây ra BPES loại I. Những đột biến này làm suy giảm cả cơ chế điều hòa sự phát triển bình thường của mí mắt và các hoạt động khác nhau trong buồng trứng, từ đó dẫn đến dị dạng mí mắt và tế bào hạt trong buồng trứng trưởng thành nhanh bất thường nên tế bào trứng chết sớm.

Năm phần trăm đột biến gây ra BPES xảy ra bên ngoài gen FOXL2, trong một vùng lân cận của ADN có chức năng kiểm soát hoạt động của gen được gọi là vùng điều hòa. Khoảng 12% các đột biến gây ra BPES là các đột biến mất đoạn liên quan đến gen FOXL2. Mất đoạn có kích thước từ một cặp base đến toàn bộ gen. Một số trường hợp BPES bị mất đoạn ADN lớn bao gồm không chỉ gen FOXL2 mà còn một hoặc nhiều gen lân cận khác. Người bị mất đoạn ADN lớn có các dấu hiệu và triệu chứng của BPES, nhưng họ cũng có thể còn các đặc điểm khác tùy thuộc vào gen bị xóa theo, có thể bao gồm tật đầu nhỏ, thiểu năng trí tuệ, dị tật tim và chậm phát triển.

Một số đột biến gen phát sinh trong quá trình của một người và chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định. Những thay đổi này được gọi là đột biến soma không di truyền. Một đột biến soma gen FOXL2 đã được tìm thấy trong một loại ung thư buồng trứng xảy ra ở tuổi trưởng thành được gọi là khối u tế bào hạt trưởng thành (granulosa cell tumor). Đột biến này thay thế axit amin cysteine bằng tryptophan tại vị trí 134 trong protein FOXL2 (Cys134Trp hoặc C134W). Đột biến này dường như can thiệp quá trình điều chỉnh tăng sinh tế bào hạt và làm thay đổi vai trò của protein trong quá trình chết rụng. Do đó, các tế bào hạt phát triển và phân chia không kiểm soát rồi hình thành khối u.

Ít nhất ba đột biến gen FOXL2 gây ra suy buồng trứng nguyên phát mà không có bất kỳ đặc điểm nào khác của BPES. Suy buồng trứng nguyên phát khiến kinh nguyệt không đều và mãn kinh trước tuổi 40. Phụ nữ mắc chứng này khó thụ thai hoặc hoàn toàn không có khả năng thụ thai (vô sinh).

Các đột biến gen FOXL2 gây suy buồng trứng nguyên phát dẫn đến giảm chức năng của protein, từ đó ngăn chặn protein FOXL2 kiểm soát các gen điều hòa các hoạt động khác nhau trong buồng trứng. Gen hoạt động bất thường làm tăng tốc độ trưởng thành của các tế bào hạt và khiến các tế bào trứng chết sớm. Chức năng bị thay đổi này dường như tác động đến quá trình điều hòa các hoạt động của protein trong buồng trứng nhưng không ảnh hưởng đến mí mắt.