Đột biến di truyền và đột biến mắc phải trong ung thư
Đột biến di truyền (dòng mầm – germline) và đột biến mắc phải (soma) trong ung thư có thể dẫn đến nhiều nhầm lẫn, đặc biệt đối với các bệnh nhân ung thư hoặc người nhà bệnh nhân.
Đột biến soma là những đột biến mắc phải trong quá trình hình thành ung thư chủ yếu do các yếu tố bên ngoài như môi trường sống, chế độ ăn uống, nhiễm vi khuẩn hay virus,… Do đó, đột biến soma không truyền cho con cái và chỉ hiện diện trong những tế bào ung thư. Trong điều trị ung thư, đột biến soma được ứng dụng cho liệu pháp trúng đích nhằm kiểm soát sự phát triển của ung thư (ít nhất trong một khoảng thời gian).
Ngược lại, đột biến dòng mầm có sẵn từ lúc sinh ra đời do được di truyền từ cha hoặc mẹ (hoặc cả hai). Một người mang đột biến dòng mầm có nguy cơ mắc ung thư cao hơn người bình thường tùy theo loại, nhưng không chắc chắn sẽ phát bệnh.
Đột biến gen và ung thư
Đột biến gen rất quan trọng với sự phát triển của ung thư, bởi vì tế bào cần phải trải qua thời gian dài tích tụ các đột biến (tổn thương ADN) rồi cuối cùng mới hình thành khối u ung thư. Gen là các đoạn ADN chứa thông tin để sản xuất ra protein.
Không phải tất cả đột biến gen đều làm tăng nguy cơ phát triển ung thư, nhưng đột biến xảy ra trong những gen chịu trách nhiệm điều phối sự phát triển của tế bào có thể dẫn đến ung thư. Một vài đột biến gây hại, số khác không gây ra vấn đề gì và một số thực sự có lợi.
ADN được cấu tạo bởi các cặp base. Mỗi base có thể là adenine, guanine, cytosine hoặc thymine. Mỗi trình tự 3 base liên quan với một axit amin, sau đó các chuỗi axit amin tạo nên protein. Nói một cách đơn giản, đột biến có thể bao gồm thay thế, xóa, thêm hoặc sắp xếp lại các cặp base. Trong một số trường hợp, các đoạn của hai nhiễm sắc thể có thể hoán đổi với nhau (chuyển vị).
Các loại đột biến gen và ung thư
Có hai loại gen chính liên quan đến sự phát triển ung thư.
Gen sinh ung (proto-oncogene) bao gồm những gen chứa thông tin mã hóa cho quá trình phát triển của tế bào, hầu hết chúng chủ yếu “hoạt động” trong giai đoạn phát triển. Khi bị đột biến, proto-oncogene được chuyển đổi thành gen gây ung thư, chúng tạo ra protein thúc đẩy tế bào phát triển liên tục hoặc mất kiểm soát. Ví dụ gen gây ung thư HER2 hiện diện với số lượng lớn trong khoảng 25% các khối u ung thư vú cũng như một số khối u ung thư phổi.
Gen ức chế khối u (oncogene) chứa thông tin mã hóa các protein có tác dụng chống ung thư. Khi gen bị sai hỏng, các protein này có thể sửa chữa tổn thương hoặc kích hoạt chế độ tự hủy của tế bào bị tổn thương (khiến nó không thể tiếp tục phát triển và trở thành khối u ác tính). Không phải ai tiếp xúc với chất gây ung thư cũng sẽ bị ung thư, bởi vì các gen ức chế khối u sẽ tham gia khắc phục những vấn đề phát sinh với gen. Ví dụ về gen ức chế khối u bao gồm gen BRCA1, BRCA2 và TP53.
Xem thêm: Gen sinh ung thư và gen ức chế khối u
Đột biến gen xảy ra như thế nào
Gen và nhiễm sắc thể có thể bị tổn hại bởi nhiều nguyên nhân trực tiếp hay gián tiếp. Những chất có thể gây ra đột biến liên quan ung thư được gọi là tác nhân gây ung thư. Trong khi tác nhân gây ung thư có thể làm phát sinh đột biến khởi đầu cho quá trình hình thành ung thư, còn có các tác nhân khác không gây ra ung thư nhưng có thể thúc đẩy ung thư tiến triển. Ví dụ nicotine không trưc tiếp gây ra ung thư, nhưng nó có thể thúc đẩy ung thư phát triển sau khi người bệnh phơi nhiễm với các chất gây ung thư khác.
Đột biến cũng thường xảy ra trong quá trình tế bào phát triển và phân chia, tuy nhiên cơ thể có các cơ chế sửa lỗi hoặc kích hoạt tế bào tự hủy.
Ngoại di truyền
Bên cạnh các thay đổi về cấu trúc ADN, còn có những thay đổi không phải cấu trúc dường như cũng quan trọng với ung thư. Di truyền học biểu sinh (epigenetic) xem xét những thay đổi trong biểu hiện của gen không liên quan đến thay đổi cấu trúc (vd như methyl hóa ADN, sửa đổi histone và can thiệp ARN). Trong trường hợp này, các base mã hóa không thay đổi nhưng gen có thể được bật hoặc tắt. Một điểm đáng khích lệ là những thay đổi biểu sinh (ngược lại với những thay đổi cấu trúc) trong ADN đôi khi có thể đảo ngược.
Đột biến soma trong ung thư
Đột biến soma là những đột biến xảy ra sau khi sinh hoặc sau khi thụ thai vì một số có thể xảy ra trong quá trình phát triển của thai nhi trong tử cung. Chúng chỉ hiện diện trong các tế bào khối u ác tính chứ không phải tất cả các mô của cơ thể. Các đột biến soma xuất hiện sớm trong giai đoạn phát triển có thể ảnh hưởng đến nhiều tế bào hơn (thể khảm).
Đột biến soma thường được gọi là đột biến điều khiển vì chúng thúc đẩy ung thư phát triển. Trong những năm gần đây, một số loại thuốc đã được phát triển nhằm vào những đột biến này để kiểm soát sự phát triển của ung thư. Khi một đột biến soma là đối tượng của liệu pháp trúng đích, nó được gọi là “đột biến hành động” (actionable mutation).
Khi nói về các liệu pháp trúng đích, người ta sẽ đề cập đến thuật ngữ “thay đổi bộ gen” (genomic alteration), bởi vì không phải tất cả các thay đổi đều là đột biến. Ví dụ, một số thay đổi di truyền bao gồm chuyển vị, đảo đoạn hay mất đoạn.
Một số ví dụ về thay đổi bộ gen liên quan ung thư bao gồm:
- Đột biến EGFR, sắp xếp lại ALK, sắp xếp lại ROS1, MET và RET trong ung thư phổi
- Đột biến BRAF trong ung thư hắc tố (cũng được tìm thấy trong một số bệnh nhân ung thư phổi)
Đột biến dòng mầm trong ung thư
Đột biến dòng mầm là những đột biến được di truyền từ mẹ hoặc cha tại thời điểm thụ thai. Thuật ngữ “dòng mầm” để chỉ các đột biến xảy ra trong “tế bào mầm” bao gồm trứng và tinh trùng. Những đột biến này hiện diện trong tất cả các tế bào của cơ thể và tồn tại suốt đời.
Đôi khi cha mẹ không mang đột biến nhưng đột biến lại xảy ra tại thời điểm thụ thai (đột biến đơn lẻ).
Đột biến gen có thể là “trội” hoặc “lặn”. Đối với bệnh do đột biến trội trên nhiễm sắc thể thường, nếu bố hoặc mẹ mang đột biến (mang bệnh), con có 50% khả năng thừa hưởng đột biến và có nguy cơ mắc bệnh như bố hoặc mẹ. Đối với bệnh do đột biến lặn trên nhiễm sắc thể thường, cần có đột biến xảy ra tại cả hai bản sao để gây bệnh, do đó nếu bố mẹ cùng mang đột biến lặn, con có 25% thừa hưởng cả hai đột biến lặn từ cha mẹ và mắc bệnh.
Các đột biến dòng mầm cũng khác nhau về khả năng “thâm nhập”. Thâm nhập gen đề cập đến tỷ lệ những người mang một biến thể của gen sẽ biểu hiện “tính trạng”. Không phải tất cả những ai mang đột biến BRCA hoặc một trong những đột biến gen khác làm tăng nguy cơ ung thư vú đều phát triển ung thư vú do “khả năng thâm nhập không hoàn toàn”.
Ngoài khác biệt về khả năng thâm nhập của mỗi đột biến, cũng có sự khác biệt về khả năng xâm nhập qua các đột biến gen làm tăng nguy cơ ung thư. Với một số đột biến, nguy cơ ung thư có thể lên đến 80%, trong khi với những người khác nguy cơ có thể chỉ tăng lên một chút.
Mức độ thâm nhập cao hay thấp dễ hiểu hơn nếu liên tưởng đến chức năng của gen. Một gen thường mã hóa cho một loại protein. Protein tạo ra từ một “công thức” bất thường có thể chỉ hoạt động kém hiệu quả hơn một chút hoặc có thể hoàn toàn không làm việc.
Vd đột biến gen BRCA2 có thể làm tăng nguy cơ mắc một số bệnh ung thư khác nhau, bởi vì gen BRCA2 có thể bị đột biến theo nhiều cách.
Khi ung thư phát triển do đột biến dòng mầm, bệnh được xem là ung thư di truyền. Đột biến gây ra hoảng 5-20% các trường hợp ung thư.
Thuật ngữ “ung thư gia đình” được sử dụng khi một người mang đột biến di truyền làm tăng nguy cơ ung thư, hoặc khi nghi ngờ đột biến (hoặc thay đổi khác) dựa trên nhóm các bệnh ung thư trong gia đình nhưng không thể xác định được đột biến.
Hiểu lầm và nhầm lẫn
Đột biến di truyền và mắc phải có nhiều điểm tương đồng, do đó có thể dẫn đến nhầm lẫn.
Đột biến soma hoặc germline
Một số đột biến gen có thể do di truyền hoặc mắc phải. Ví dụ, hầu hết đột biến gen TP53 là soma hoặc phát triển trong thời kỳ trưởng thành. Ít phổ biến hơn, đột biến TP53 có thể được di truyền và làm phát sinh hội chứng hội chứng Li-Fraumeni.
Không chỉ đột biến soma
Đột biến EGFR với ung thư phổi thường là đột biến soma phát sinh trong quá trình bệnh phát triển. Vài bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế EGFR lại phát triển một đột biến kháng thuốc gọi là T790M. Đột biến “thứ cấp” này cho phép các tế bào ung thư vượt qua rào cản để tiếp tục phát triển.
Tuy nhiên, khi đột biến T790M được tìm thấy ở những người không được điều trị bằng thuốc ức chế EGFR, chúng có thể đại diện cho các đột biến dòng mầm, những người mang đột biến T790M dòng mầm và chưa bao giờ hút thuốc có nguy cơ cao ung thư phổi hơn những người không mang đột biến và hút thuốc.
Ảnh hưởng của đột biến gen trong điều trị
Ngay cả khi đột biến soma hiện diện trong khối u, sự hiện diện của đột biến dòng mầm có thể ảnh hưởng đến điều trị. Ví dụ, một số phương pháp điều trị (vd thuốc ức chế PARP) có thể ít hiệu quả với những bệnh nhân ung thư di căn nói chung, nhưng lại tác dụng khả quan với những người mang đột biến BRCA.
References
- American Society of Clinical Oncology. The Genetics of Cancer. Retrieved June 20, 2022 from https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/cancer-basics/genetics/genetics-cancer
- Yamamoto, H., Yatabe, Y., and S. Toyooka. Inherited Lung Cancer Syndromes Targeting Never Smokers. Translational Lung Cancer Research. 2018. 7(4):498-504. Retrieved June 20, 2022 from https://tlcr.amegroups.com/article/view/22133/17750
- Friedman AA, Letai A, Fisher DE, Flaherty KT. Precision medicine for cancer with next-generation functional diagnostics. Nature Reviews Cancer. 2015;15(12):747-756. DOI:10.1038/nrc4015. Retrieved June 20, 2022 from https://www.nature.com/articles/nrc4015
- U.S. National Library of Medicine. What is a gene mutation and how do gene mutations occur? Retrieved June 20, 2022 from https://ghr.nlm.nih.gov/primer/mutationsanddisorders/genemutation
- Verywell Health. Hereditary and Acquired Gene Mutations: Differences in Cancer. Retrieved June 20, 2022 from https://www.verywellhealth.com/hereditary-vs-acquired-gene-mutations-in-cancer-4691872