Gen HFE
Gen HFE nằm trên nhiễm sắc thể số 6, cung cấp hướng dẫn tạo ra một loại protein nằm trên bề mặt tế bào, chủ yếu tế bào gan và ruột. Protein HFE cũng hiện diện trên một số tế bào miễn dịch.
Chức năng chính
Protein HFE tương tác với các protein khác trên bề mặt tế bào để theo dõi lượng sắt trong cơ thể. Khi protein HFE liên kết với protein thụ thể transferrin 1, thụ thể này không thể liên kết với protein transferrin. Khi thụ thể transferrin 1 liên kết với transferrin, sắt sẽ đi vào tế bào gan. Vì vậy, protein HFE có thể điều chỉnh nồng độ sắt trong tế bào gan bằng cách ngăn không cho transferrin liên kết với thụ thể transferrin 1.
Protein HFE điều chỉnh quá trình sản xuất protein hepcidin. Hepcidin được sản xuất bởi gan, nó quyết định lượng sắt được hấp thụ từ chế độ ăn uống và giải phóng khỏi các vị trí dự trữ trong cơ thể. Khi protein HFE không liên kết với thụ thể transferrin 1, nó sẽ liên kết với một nhóm protein khác bao gồm hepcidin. Sự hình thành phức hợp protein này kích hoạt sản xuất hepcidin. Vì vậy, quá trình sản xuất hepcidin bị tắt khi protein HFE liên kết với thụ thể transferrin, ngược lại quá trình sản xuất hepcidin được bật khi protein HFE không liên kết với thụ thể transferrin 1.
Nồng độ sắt được điều chỉnh chặt chẽ khi các protein phụ trách theo dõi và hấp thụ sắt hoạt động bình thường. Trung bình, cơ thể hấp thụ khoảng 10% lượng sắt thu được từ thực phẩm.
Đột biến gây bệnh
Rối loạn chuyển hóa porphyrin
Đột biến gen HFE có thể làm tăng nguy cơ phát triển rối loạn chuyển hóa porphyrin (porphyria). Bệnh bao gồm một nhóm các vấn đề do bất thường xảy ra trong các bước hóa học dẫn đến sản xuất heme. Heme là một phân tử quan trọng đối với tất cả các cơ quan của cơ thể, mặc dù nó hiện diện nhiều nhất trong máu, tủy xương và gan. Heme là thành phần của một số protein chứa sắt gọi là hemoprotein, bao gồm hemoglobin (protein vận chuyển oxy trong máu). Các đột biến gen HFE xuất hiện thường xuyên hơn ở những người bị dạng rối loạn chuyển hóa porphyrin phổ biến nhất gọi là porphyria cutanea tarda.
Người ta nghi ngờ đột biến gen HFE có thể kích hoạt rối loạn chuyển hóa porphyrin bằng cách tăng hấp thu sắt. Sắt dư thừa kết hợp với các yếu tố di truyền và không di truyền khác cản trở sản xuất phân tử heme, từ đó porphyrin tích tụ đến mức độc hại trong gan và các cơ quan khác. Những hợp chất này được hình thành trong quá trình sản xuất heme bình thường, nhưng lượng sắt dư thừa và các yếu tố khác cho phép chúng tích tụ đến mức độc hại. Pophyrin tích tụ bất thường dẫn đến các điểm đặc trưng của rối loạn chuyển hóa porphyrin.
Xem thêm Rối loạn chuyển hóa porphyrinBệnh huyết sắc tố di truyền
Hơn 100 đột biến gen HFE gây ra bệnh huyết sắc tố di truyền loại 1 (type 1 hemochromatosis) bắt đầu ở tuổi trưởng thành. Bệnh khiến cơ thể hấp thụ quá nhiều chất sắt từ chế độ ăn uống, theo thời gian lượng sắt dư thừa tích tụ đến mức gây hại cho các mô và cơ quan.
Có hai đột biến gây ra hầu hết các trường hợp bệnh huyết sắc tố loại 1. Mỗi đột biến làm thay đổi một trong những axit amin của protein HFE. Một đột biến thay thế axit amin cysteine bằng tyrosine tại vị trí 282 của protein (Cys282Tyr hoặc C282Y). Đột biến khác thay thế axit amin histidine bằng aspartic tại vị trí 63 (His63Asp hoặc H63D).
Đột biến Cys282Tyr ngăn cản protein HFE tiếp cận bề mặt tế bào. Đột biến His63Asp có khả năng làm thay đổi hình dạng ba chiều của protein. Những đột biến này cản trở protein HFE tương tác với thụ thể transferrin 1 và các protein khác, do đó cơ chế điều tiết sắt bị gián đoạn, dẫn đến quá nhiều sắt được hấp thụ từ chế độ ăn uống. Quá nhiều sắt trong cơ thể gây ra các đặc điểm của bệnh huyết sắc tố loại 1.
Xem thêm Bệnh huyết sắc tố di truyềnThiếu máu nguyên hồng cầu liên-kết-X
Đột biến Cys282Tyr là nguyên nhân phổ biến của bệnh huyết sắc tố di truyền loại 1, bên cạnh đó nó cũng có thể gia tăng mức độ nghiêm trọng của tình trạng thừa sắt trong bệnh thiếu máu nguyên hồng cầu liên-kết-X (X-linked sideroblastic anemia) khi nó được di truyền cùng với đột biến gen ALAS2. Đột biến gen HFE và ALAS2 kết hợp cùng nhau gia tăng lượng sắt hấp thụ từ chế độ ăn uống, dẫn đến tình trạng thừa sắt thậm chí còn nhiều hơn, từ đó gây ra các biểu hiện bệnh nghiêm trọng hơn nữa.
Các tên gọi khác
- hemochromatosis
- hemochromatosis, genetic; GH
- Hemochromatosis, Hereditary; HH
- Hereditary hemochromatosis protein
- HFE_HUMAN
- HLA-H antigen
References
- Genetic Testing Information. HFE homeostatic iron regulator [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved August 14, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3077
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. HOMEOSTATIC IRON REGULATOR; HFE. Retrieved August 14, 2022 from https://omim.org/entry/613609
- National Library of Medicine. HFE gene. Retrieved August 14, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/hfe/