Gen HSD17B10
Gen HSD17B10 nằm trên nhiễm sắc thể X, cung cấp hướng dẫn tạo ra một loại protein tên là HSD10. Protein này hiện diện trong ti thể—trung tâm sản xuất năng lượng của tế bào.
Chức năng chính
Protein HSD10 rất quan trọng với quá trình sản xuất protein trong ti thể (đa số protein được tổng hợp trong tế bào chất, một số ít protein hình thành trong ti thể). Trong quá trình tổng hợp protein, dù trong tế bào chất hay trong ty thể, các phân tử ARN vận chuyển (tRNA) xây dựng và lắp ráp axit amin vào chuỗi protein. Protein HSD10 tham gia tạo ra tRNA ti thể. Nó tạo thành một phức hợp với enzyme TRMT10C, phức hợp này chỉnh sửa tRNA để chúng ổn định hơn và có thể hoạt động bình thường. Ngoài ra, phức hợp này tương tác với enzyme PRORP để thực hiện một chức năng enzyme gọi là RNase P ti thể (mtRNase P), nó cắt các phân tử tiền ARN, đây là bước quan trọng để tạo ra phân tử tRNA. Sản xuất protein ti thể bình thường (cần có tRNA) cần thiết cho sự hình thành các phức hợp protein chuyển đổi năng lượng từ thức ăn thành dạng tế bào có thể sử dụng.
Protein HSD10 cũng giữ vị trí thiết yếu trong cơ chế xử lý một số chất trong cơ thể. Nó tham gia qaua1 trình phá vỡ axit amin isoleucine. Cụ thể hơn, nó đảm nhiệm bước thứ năm trong quá trình này, khi 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA được chuyển thành 2-methylacetoacetyl-CoA. Thông qua một cơ chế tương tự, protein HSD10 cũng xử lý một nhóm chất béo tên là axit béo chuỗi nhánh (branched-chain fatty acid).
Protein HSD10 dường như liên quan đến các phản ứng hóa học với hormone sinh dục nữ (estrogen) và hormone sinh dục nam (androgen). HSD10 bất hoạt một dạng estrogen mạnh tên là 17β-estradiol bằng cách chuyển nó thành dạng yếu hơn là estrone. HSD10 cũng tạo ra một androgen mạnh tên là dihydrotestosterone từ một androgen yếu tên là 3α-androstanediol. Những phản ứng này rất quan trọng để duy trì nồng độ hormone sinh dục nam và nữ thích hợp.
Protein HSD10 cũng tham gia một số phản ứng hóa học liên quan đến các neurosteroid—chất điều chỉnh hoạt động của hệ thần kinh. Protein này bất hoạt hai neurosteroid bao gồm allopregnanolone và allotetrahydrodeoxycorticosterone. Những tế bào thần kinh này tương tác với các thụ thể nhằm đảm bảo não không bị quá tải tín hiệu. Bằng cách điều chỉnh hoạt động của các tế bào thần kinh này, protein HSD10 giúp não hoạt động bình thường. Tuy nhiên, các protein khác trong cơ thể cũng có thể thực hiện những phản ứng này, do đó vai trò của HSD10 trong các hoạt động này chưa rõ ràng.
Đột biến gây bệnh
Tăng axit 2-methyl-3-hydroxybutyric máu (bệnh HDS10)
Hơn 10 đột biến" gen HSD17B10 gây ra bệnh HSD10 với biểu hiện đặc trưng gồm thiểu năng trí tuệ, giảm khả năng nói và vận động, cơ tim yếu (bệnh cơ tim). Bệnh xảy ra phổ biến với nam giới và ảnh hưởng nghiêm trọng hơn với nữ giới, nhiều bé trai mắc bệnh không thể sống qua thời thơ ấu.
Phần lớn đột biến đều thay đổi các axit amin đơn trong protein HSD10. Một đột biến (trong nhiều trường hợp không liên quan) thay thế axit amin arginine bằng cysteine tại vị trí 130 trong protein (Arg130Cys hoặc R130C) dẫn đến một phiên bản protein không có chức năng và nhanh chóng bị tế bào phá vỡ. Các đột biến khác không làm giảm lượng protein HSD10 trong tế bào, nhưng giảm chức năng của nó theo nhiều cách khác.
Thiếu hoặc giảm chức năng HSD10 làm gián đoạn hoạt động của mtRNase P, từ đó suy giảm quá trình xử lý tiền ARN của ti thể và tạo ra các phân tử tRNA. Thiếu HSD10 chức năng cũng ảnh hưởng công đoạn chỉnh sửa tRNA, dẫn đến hạ số lượng tRNA chức năng, do đó quá trình tổng hợp protein ti thể và sản xuất năng lượng trong tế bào bị sụt giảm. Thiếu năng lượng đặc biệt ảnh hưởng đến não, mắt và tim, cuối cùng dẫn đến các biểu hiện đặc trưng của bệnh.
Thiếu protein HSD10 do đột biến gen HSD17B10 cũng làm giảm quá trình xử lý isoleucine và các chất khác trong cơ thể, tuy nhiên cơ chế này dường như không liên quan nhiều đến sự phát triển của bệnh HSD10.
Một số cá nhân mang đột biến gen HSD17B10 chỉ ảnh hưởng đến quá trình phân hủy 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA, trường hợp này có thể được phát hiện bằng xét nghiệm nhưng lại không có các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh HSD10.
Tăng axit 2-methyl-3-hydroxybutyric máu (bệnh HDS10)Các vấn đề khác
Một đột biến gen HSD17B10 gây ra dạng thiểu năng trí tuệ liên quan nhiễm sắc thể X gọi là MRXS10. Biểu hiện bệnh gồm thiểu năng trí tuệ, không kiểm soát được cử động chân tay và hành vi bất thường. Đột biến thay thế nucleotide cysteine bằng adenine tại vị trí 605 trong gen HSD17B10 (605C>A). Mặc dù đột biến này không làm thay đổi trình tự axit amin tạo nên protein HSD10, nhưng nó có thể phá vỡ cách thông tin trong gen liên kết với nhau để tạo ra bản thiết kế sản xuất protein, cuối cùng quá trình sản xuất protein HSD10 suy giảm. Người ta chưa rõ thiếu HSD10 dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của MRXS10 như thế nào.
Ít nhất 22 trường hợp bị thiểu năng trí tuệ mà không có các dấu hiệu và triệu chứng khác đã được phát hiện có mang lặp đoạn chứa gen HSD17B10 và các gen lân cận trên nhiễm sắc thể X. Bản sao bổ sung của gen HSD17B10 dẫn đến tăng sản xuất protein HSD10, từ đó có thể ảnh hưởng đến cơ chế điều hòa của tiểu cầu thần kinh. Bản sao bổ sung của các gen khác cũng có thể góp phần gây ra thiểu năng trí tuệ.
Các tên gọi khác
- 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 10
- 17β-HSD10
- 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase
- 3-hydroxy-2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase
- 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase II
- ABAD
- amyloid-beta peptide binding alcohol dehydrogenase
- CAMR
- ERAB
- HADH2
- HCD2
- HSD10
- hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 10
- MHBD
- MRPP2
- SCHAD
- SDR5C1
- short chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase
- short chain dehydrogenase/reductase family 5C, member 1
- short chain type dehydrogenase/reductase XH98G2
- type 10 17b-HSD
- type 10 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase
References
- Genetic Testing Information. HSD17B10 hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 10 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved April 20, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3028
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. HSD10 MITOCHONDRIAL DISEASE; HSD10MD. Retrieved April 20, 2022 from https://omim.org/entry/300438
- National Library of Medicine. HSD17B10 gene. Retrieved April 20, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/hsd17b10/