Gen NOTCH2
Gen NOTCH2 nằm trên nhiễm sắc thể số 1, cung cấp hướng dẫn để tạo ra một protein có tên là Notch2, một thành viên của họ thụ thể Notch. Các thụ thể kết hợp với protein ligand khớp với nhau giống như chìa và ổ khóa. Ligand gắn vào thụ thể Notch2 sẽ gửi các tín hiệu quan trọng cho sự phát triển bình thường và chức năng của nhiều mô trên khắp cơ thể, cả trước và sau khi sinh. Đặc biệt, nghiên cứu chỉ ra rằng tín hiệu Notch2 rất quan trọng đối với sự phát triển của các tế bào tim, gan, thận, răng, xương và các cấu trúc khác trong phôi thai đang phát triển. Sau khi sinh, tín hiệu Notch2 tham gia vào chức năng hệ thống miễn dịch, sửa chữa mô và quá trình tái tạo xương, trong đó xương cũ bị loại bỏ và xương mới được tạo ra để thay thế.
Chức năng chính
Thụ thể Notch2 có một số bộ phận chính. Một vùng của thụ thể được gọi là miền ngoại bào kéo dài từ bề mặt của tế bào và liên kết với các ligand. Liên kết này kích hoạt một phần của thụ thể bên trong tế bào gọi là miền nội bào hoặc NICD, bị tách khỏi phần còn lại của protein. NICD sau đó di chuyển vào nhân tế bào, nơi nó tương tác với các protein khác để điều chỉnh hoạt động một số gen. Phần cuối của NICD chứa một vùng được gọi là miền proline-, axit glutamic-, serine- và threonine (PEST). Miền PEST cần thiết để NICD được chia nhỏ, dừng báo hiệu Notch2 tại thời điểm thích hợp.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng Alagille
Đột biến gen NOTCH2 dường như là một nguyên nhân tương đối phổ biến của hội chứng Alagille, có thể ảnh hưởng đến gan, tim và các bộ phận khác của cơ thể. Ít nhất 10 đột biến trên gen NOTCH2 có liên quan. Những đột biến này có thể ảnh hưởng đến miền nội bào hoặc ngoại bào của thụ thể Notch2. Những thay đổi về gen dẫn đến việc sản sinh ra một thụ thể có kích thước nhỏ bất thường hoặc gấp lại thành hình 3 chiều sai. Những đột biến này được mô tả là "mất chức năng" vì thụ thể bị lỗi không thể liên kết với các ligand của nó và kích hoạt tín hiệu trong tế bào. Tín hiệu Notch2 bị gián đoạn được cho là ảnh hưởng đến sự phát triển của nhiều cơ quan và mô, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Alagille.
Xem thêm hội chứng AlagilleHội chứng Hajdu-Cheney
Một số đột biến trên gen NOTCH2 có liên quan đến hội chứng Hajdu-Cheney, một rối loạn hiếm gặp có thể ảnh hưởng đến nhiều bộ phận của cơ thể, đặc biệt là xương. Người bệnh bị tiêu xương khớp, khi mô xương bị mất ảnh hưởng nghiêm trọng nhất đến bàn tay và bàn chân. Hầu hết người bệnh cũng bị loãng xương, khiến xương giòn và dễ bị gãy, khuôn mặt dị biệt, bất thường cột sống và tầm vóc thấp. Ngoài ra, hội chứng Hajdu-Cheney có thể ảnh hưởng đến khớp, răng, tim, thận và các bộ phận khác của cơ thể.
Các đột biến liên quan đến hội chứng Hajdu-Cheney đều xảy ra gần phần cuối của gen NOTCH2 trong một vùng gọi là exon 34. Những đột biến này dẫn đến một phiên bản ngắn bất thường của thụ thể Notch2 bị thiếu miền PEST. Nếu thiếu vùng này, thụ thể không thể bị phá vỡ như bình thường, từ đó tín hiệu Notch2 trong tế bào vẫn tiếp tục trong khi đáng ra nó phải dừng lại. Do đột biến gen NOTCH2 liên quan đến hội chứng Hajdu-Cheney dẫn đến tín hiệu Notch2 tăng bất thường, nên nó được mô tả là đột biến "tăng chức năng".
Người ta chưa rõ tín hiệu Notch2 quá mức có liên quan như thế nào đến nhiều biểu hiện của hội chứng Hajdu-Cheney. Họ nghi ngờ các vấn đề về xương bao gồm chứng tiêu xương, loãng xương và những dị biệt biệt trên khuôn mặt có khả năng do quá trình tái tạo và phát triển xương bất thường. Tín hiệu dư thừa thông qua thụ thể Notch2 hoạt động quá mức có thể làm tăng quá trình loại bỏ xương cũ, giảm hình thành xương mới hoặc cả hai. Chưa rõ bằng cách nào mà thụ thể hoạt động quá mức góp phần vào các dấu hiệu và triệu chứng khác của bệnh.
Xem thêm hội chứng Hajdu-CheneyUng thư
Các đột biến gen NOTCH2 cũng được tìm thấy trong một số dạng ung thư hạch, một nhóm ung thư phát sinh từ các tế bào của hệ miễn dịch. Những đột biến này là soma không di truyền. Đột biến soma phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định. Các đột biến gen NOTCH2 liên quan đến u bạch huyết được mô tả là "tăng chức năng" vì chúng làm tăng hoạt động của gen NOTCH2 trong một số tế bào của hệ miễn dịch. Tại các tế bào bị ảnh hưởng, những gen đột biến có thêm bản sao nên làm tăng thêm hoạt động của gen. Gen biểu hiện quá mức có thể khiến tế bào tăng trưởng và phân chia không kiểm soát được trong hệ miễn dịch, có thể dẫn đến ung thư hạch phát triển.
Các tên gọi khác
- hN2
- NOTC2_HUMAN
- Notch (Drosophila) tương đồng 2
- preroprotein khía 2
- Notch homolog 2 (Drosophila)
References
- Genetic Testing Information. NOTCH2 notch receptor 2 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved March 28, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4853
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. NOTCH RECEPTOR 2; NOTCH2. Retrieved March 28, 2021 from https://omim.org/entry/600275
- U.S National Library of Medicine. NOTCH2 gene. Retrieved March 28, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/notch2/