Gen PIK3R2

Ít nhất bốn đột biến gen PIK3R2 gây ra hội chứng não to-đa hồi não nhỏ-thừa ngón-não úng thuỷ (MPPH). Bệnh lí hiếm gặp này ảnh hưởng đến sự phát triển của não bộ nên người bệnh có kích thước não và đầu lớn bất thường (não to) cùng với các bất thường khác về cấu trúc não. Một số người mắc bệnh cũng có thêm ngón tay hoặc ngón chân tại một hoặc nhiều bàn tay hoặc bàn chân (thừa ngón).

Mỗi đột biến đều thay đổi một axit amin trong tiểu đơn vị P85β của PI3K. Đột biến phổ biến nhất thay thế axit amin glycine bằng axit amin arginine tại vị trí 373 (viết là Gly373Arg hoặc G373R). Tất cả các đột biến đều được mô tả là "tăng chức năng" vì chúng làm tăng hoạt động của PI3K. Hoạt động tăng cường này làm tăng tín hiệu hóa học thông qua con đường PI3K-AKT-mTOR, dẫn đến tế bào tăng trưởng và phân chia quá mức. Trong não bộ, số lượng tế bào gia tăng khiến não phát triển nhanh chóng rồi trở nên bất thường từ trước khi sinh. Người ta chưa rõ vì sao những thay đổi này gây ra tật thừa ngón tay/chân, mặc dù ngón tay/chân thừa có thể liên quan đến sự tăng sinh tế bào bất thường trong quá trình phát triển bàn tay và bàn chân.

Các đột biến gen PIK3R2 còn gây ra một bất thường não được gọi là chứng đa vi nếp vỏ não quanh rãnh Sylvian hai bên (Bilateral Perisylvian Polymicrogyria - BPP). Bề mặt não bình thường có nhiều nếp gấp hoặc gờ, chúng được gọi là hồi não. Với những người mắc BPP, một vùng não được gọi là vùng quanh rãnh Sylvian phát triển quá nhiều hồi não và các nếp gấp nhỏ bất thường. BPP là một trong những bất thường chính của não liên quan đến hội chứng MPPH, tuy nhiên các đột biến gen PIK3R2 cũng đã được xác định trên những người mắc BPP mà không có các dấu hiệu và triệu chứng khác của hội chứng MPPH.

Giống như những thay đổi di truyền gây ra hội chứng MPPH, các đột biến gen PIK3R2 liên quan đến BPP là đột biến tăng chức năng, chúng khiến tế bào tăng trưởng và phân chia trong não đang phát triển. Số lượng tế bào tăng lên gây ra sự phát triển bất thường của các hồi não từ trước khi sinh. Gly373Arg là đột biến thường gặp nhất trên những người mắc hội chứng MPPH, nó cũng có thể gây ra BPP.

Trong một số trường hợp BPP, đột biến gen PIK3R2 xuất hiện từ khi sinh ra trên phần lớn mọi tế bào trong cơ thể. Với các trường hợp khác, đột biến là đột biến soma, nghĩa là nó xảy ra tại một thời điểm nào đó trong quá trình phát triển phôi thai. Khi các tế bào tiếp tục phát triển và phân chia, một số tế bào sẽ có thay đổi di truyền trong khi một số khác thì không (tình trạng này được gọi là thể khảm). Hiện nay, người ta vẫn chưa rõ tại sao đột biến trong cùng một gen và đôi khi chính là cùng một đột biến lại gây ra BPP trên một số người và MPPH trên những người khác. Có thể số lượng và vị trí của các tế bào não mang đột biến (trong trường hợp thể khảm) chính là yếu tố xác định loại bất thường nào sẽ xảy ra trong quá trình phát triển của não.