Gen POLR3A

Nhiều đột biến gen POLR3A gây ra loạn dưỡng chất trắng liên-quan-Pol III (Pol III-related leukodystrophy). Loạn dưỡng chất trắng là bệnh lí liên quan đến những bất thường của chất trắng trong hệ thần kinh. Chất trắng bao gồm các sợi thần kinh được bao phủ bởi một chất béo được gọi là myelin. Myelin cách điện các sợi thần kinh và thúc đẩy các xung thần kinh truyền dẫn nhanh chóng. Khả năng hình thành myelin bị giảm (giảm myelin hóa) dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh loạn dưỡng chất trắng liên-quan-Pol III, bao gồm thiểu năng trí tuệ, khó phối hợp và giữ thăng bằng (mất điều hòa vận động). Người bệnh cũng có răng mọc bất thường.

Trên những người mắc loạn dưỡng chất trắng liên-quan-Pol III, đột biến gen POLR3A ngăn cản các tiểu đơn vị của enzyme RNA polymerase III lắp ráp đúng cách. Chúng cũng có thể ngăn cản RNA polymerase III liên kết với ADN. RNA polymerase III giảm chức năng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của nhiều bộ phận cơ thể, nhưng mối quan hệ giữa đột biến gen POLR3A và các triệu chứng này vẫn chưa rõ ràng.

Người bệnh có các tổ hợp dấu hiệu và triệu chứng khác nhau. Ban đầu, các tổ hợp này được mô tả như những rối loạn riêng biệt. Người bệnh có thể được chẩn đoán mắc chứng mất điều hòa vận động, chậm mọc răng và giảm myelin hóa (ADDH); giảm myelin hóa, thiếu răng và suy sinh dục do thiếu hormone hướng sinh dục (hội chứng 4H); run-mất điều hòa vận động kèm giảm myelin hóa trung ương (TACH); loạn dưỡng chất trắng kèm thiếu răng (LO); hoặc giảm myelin hóa kèm teo tiểu não và thiểu sản thể vân (HCAHC). Bởi vì sau này người ta phát hiện ra rằng những bệnh lí này có cùng nguyên nhân di truyền, hiện nay chúng được nhóm lại thành các biến thể của bệnh loạn dưỡng chất trắng liên-quan-Pol III.

Các đột biến gen POLR3A gây ra hội chứng Wiedemann-Rautenstrauch. Người mắc bệnh này trông già hơn tuổi thật, họ phát triển chậm trước và sau khi sinh. Họ có khuôn mặt đặc trưng, ​​thiếu mô mỡ dưới da (loạn dưỡng mỡ), tóc thưa và răng mọc bất thường.

Đột biến gen POLR3A thay đổi các chỉ dẫn để tạo ra tiểu đơn vị RNA polymerase III nên RNA polymerase III suy giảm chức năng. Tình trạng thiếu ARN thể làm suy giảm sản xuất nhiều protein rồi ảnh hưởng đến sự phát triển. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa biết chính xác các đột biến gen POLR3A dẫn đến những đặc điểm của hội chứng Wiedemann-Rautenstrauch như thế nào.

Người ta nghi ngờ các đột biến gây ra hội chứng Wiedemann-Rautenstrauch ảnh hưởng đến chức năng của RNA polymerase III nghiêm trọng hơn so với các đột biến gây ra bệnh loạn dưỡng chất trắng liên-quan-Pol III, điều này có thể giải thích tại sao người mắc hội chứng Wiedemann-Rautenstrauch bị ảnh hưởng ngay cả trước khi sinh. Bởi vì các dấu hiệu và triệu chứng riêng biệt, hội chứng Wiedemann-Rautenstrauch không được coi là một phần của phổ bệnh loạn dưỡng chất trắng liên-quan-Pol III.

Các đột biến gen POLR3A đã được tìm thấy trên những người mắc chứng mất điều hòa vận động và các bất thường về răng miệng. Khác với bệnh loạn dưỡng chất trắng liên-quan-Pol III, họ không bị giảm myelin hóa trong hệ thần kinh. Chứng mất điều hòa vận động do các đột biến gen POLR3A gây ra thường bắt đầu từ tuổi thiếu niên. Người bệnh cũng có thể bị run tay chân theo nhịp điệu và giảm khả năng cảm nhận rung động, đặc biệt bàn chân. Các nhà nghiên cứu không chắc chắn liệu bệnh lí này có nằm trong phổ bệnh loạn dưỡng chất trắng liên-quan-Pol III. Người ta vẫn chưa rõ tại sao các đột biến trong cùng một gen lại dẫn đến nhiều bệnh lí với mức độ nghiêm trọng khác nhau.