Gen SDHC

Những đột biến gen SDHC được tìm thấy trên những người có khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST - Gastrointestinal stromal tumor)—một loại khối u xảy ra trong đường tiêu hóa. Các đột biến này gây ra dạng GIST thiếu SDH với tỉ lệ chưa đến 10% các trường hợp GIST. GIST do thiếu SDH thường xảy ra tại thời thơ ấu hoặc đầu tuổi trưởng thành và gần như luôn được tìm thấy trong dạ dày. Bệnh nhân GIST thiếu SDH có nguy cơ cao phát triển các loại khối u khác, đặc biệt các khối u không phải ung thư trong hệ thần kinh được gọi là u cận hạch và khối u phổi không phải ung thư được gọi là u màng đệm phổi.

Đột biến gen SDHC phổ biến nhất liên quan đến GIST được gọi là siêu methyl hóa promoter (promoter hypermethylation). Promoter là vùng ADN nằm gần gen, nó điều khiển hoạt động của các gen khác. Quá trình siêu methyl hóa xảy ra khi có quá nhiều phân tử methyl được gắn vào vùng promoter nên gen SDHC giảm hoạt động, từ đó số lượng tiểu đơn vị SDHC được tạo ra giảm theo.

Những đột biến khác thay đổi trình tự của các nucleotide trong gen SDHC. Các đột biến này hiện diện trong tất cả các tế bào của cơ thể nên chúng được gọi là đột biến dòng mầm. Các đột biến dòng mầm ngăn cản quá trình sản xuất một tiểu đơn vị SDHC từ bản sao bị thay đổi của gen.

Một thay đổi đơn lẻ trên gen SDHC (siêu methyl hóa promoter hoặc đột biến dòng mầm) làm tăng nguy cơ một cá nhân sẽ phát triển khối u. Tuy nhiên, cần thêm một đột biến thay đổi bản sao bình thường của gen để khối u có thể hình thành. Một số người bị GIST thừa hưởng đột biến dòng mầm trong một bản sao của gen và có siêu methyl hóa promoter ảnh hưởng đến bản sao kia. Các cá nhân khác có siêu methyl hóa promoter ảnh hưởng đến cả hai bản sao của gen SDHC. Cuối cùng, enzyme SDHC được tạo ra quá ít hoặc không được tạo ra.

Nếu thiếu tiểu đơn vị SDHC, enzyme SDH không thể hình thành hoặc thiếu ổn định và bị phá vỡ nhanh chóng, dẫn đến có rất ít hoặc không có enzyme SDH hoạt động. Thiếu enzyme SDH khiến succinat không được chuyển đổi thành fumarate nên succinat tích tụ trong tế bào. Succinate dư thừa ổn định bất thường protein HIF nên protein này cũng tích tụ trong tế bào. Protein HIF dư thừa sẽ kích thích các tế bào phân chia và hình thành các mạch máu không cần thiết, từ đó khối u có thể hình thành.

Siêu methyl hóa promoter SDHC thường liên quan đến sự phát triển của GIST, u cận hạch và chondroma phổi, chúng kết hợp lại được gọi là bộ ba Carney. Hiếm khi người mang đột biến gen SDHC hoặc siêu methyl hóa promoter chỉ phát triển GIST hoặc các khối u khác. GIST kết hợp với u cận hạch được gọi là hội chứng Carney-Stratakis, trong khi GIST và chondroma phổi được gọi là bộ ba Carney không hoàn chỉnh.

Hơn 30 đột biến gen SDHC đã được phát hiện làm tăng nguy cơ u cận hạch-u tủy thượng thận di truyền loại 3 (hereditary paraganglioma-pheochromocytoma type 3). Bệnh nhân có khối u cận hạch, u tủy thượng thận (một dạng của u cận hạch) hoặc cả hai. Một đột biến gen dòng mầm SDHC làm tăng nguy cơ mắc bệnh và cần thêm đột biến soma xóa bản sao bình thường của gen SDHC để gây ra u cận hạch-u tủy thượng thận di truyền loại 3.

Đa số đột biến gen SDHC thay đổi các axit amin trong trình tự protein SDHC hoặc dẫn đến một phiên bản protein bị rút ngắn, nên có rất ít hoặc không có enzyme SDH hoạt động. Tương tự như trong khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST), enzyme SDH giảm hoạt động sẽ ổn định protein HIF nên nó tích tụ trong tế bào. Protein HIF dư thừa kích thích bất thường tế bào phân chia và các mạch máu hình thành, từ đó khối u có thể phát triển.