Gen SMARCA4
Gen SMARCA4 nằm trên nhiễm sắc thể số 19, cung cấp hướng dẫn tạo ra protein gọi là BRG1. Protein BRG1 tạo thành một tiểu đơn vị của một số nhóm protein khác nhau gọi là phức hợp protein SWI/SNF. Phức hợp SWI/SNF điều chỉnh hoạt động của gen bằng quá trình tái cấu trúc nhiễm sắc thể. Chất nhiễm sắc là mạng lưới ADN và protein có chức năng đóng gói ADN vào nhiễm sắc thể. Cấu trúc của chất nhiễm sắc có thể được thay đổi tùy theo cách đóng gói ADN chặt như thế nào. Tái cấu trúc nhiễm sắc thể là một cách điều chỉnh biểu hiện gen trong quá trình phát triển. Khi ADN được đóng gói chặt, biểu hiện của gen thấp hơn so với khi ADN được đóng gói lỏng. Protein BRG1 sử dụng phân tử ATP để cung cấp năng lượng cho quá trình tái cấu trúc nhiễm sắc thể, mặc dù vai trò cụ thể của protein trong quá trình tái cấu trúc vẫn chưa rõ ràng.
Chức năng chính
Với khả năng điều chỉnh hoạt động gen, phức hợp SWI/SNF tham gia vào nhiều quá trình bao gồm sửa chữa ADN hư hỏng, sao chép ADN, kiểm soát giai đoạn phát triển, phân chia và trưởng thành của các tế bào. Thông qua các quá trình này, protein BRG1 và các tiểu đơn vị SWI/SNF khác hoạt động như các chất ức chế khối u, giúp tế bào không phát triển và phân chia quá nhanh hoặc mất kiểm soát.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng Coffin-Siris
Khoảng 40 đột biến gen SMARCA4 gây ra hội chứng Coffin-Siris, đặc trưng bởi sự phát triển chậm và bất thường của ngón tay hoặc ngón chân thứ năm (ngón út), các đặc điểm khuôn mặt đặc trưng được mô tả là thô. Các biến thể gen SMARCA4 liên quan đến hội chứng Coffin-Siris là đột biến dòng mầm, nên chúng hiện diện trong các tế bào khắp cơ thể. Đột biến làm thay đổi các axit amin đơn hoặc loại bỏ một axit amin ra khỏi protein BRG1. Mặc dù chưa rõ những đột biến này ảnh hưởng như thế nào đến các phức hợp SWI/SNF, người ta cho rằng các biến thể gen SMARCA4 dẫn đến tái cấu trúc bất thường nhiễm sắc thể, từ đó làm thay đổi hoạt động của nhiều gen và phá vỡ một số quá trình tế bào, điều này có thể giải thích các dấu hiệu và triệu chứng đa dạng của hội chứng Coffin-Siris. Những người mắc hội chứng Coffin-Siris dường như không tăng nguy cơ ung thư.
Xem thêm Hội chứng Coffin-SirisHội chứng khuynh hướng khối u cơ vân
Ít nhất sáu đột biến dòng mầm trên gen SMARCA4 đã được xác định ở những người mắc hội chứng khuynh hướng khối u cơ vân (Rhabdoid Tumor Predisposition Syndrome - RTPS), đặc trưng bởi nguy cơ cao phát triển các khối u ác tính gọi là khối u cơ vân. Những khối u này thường xuất hiện ở não và tủy sống (hệ thần kinh trung ương) hoặc trong thận, nhưng chúng có thể xuất hiện ở các cơ quan và mô khác của cơ thể. Một số bệnh nhi cũng phát triển các khối u không phải ung thư (lành tính) trên dây thần kinh gọi là schwannomas . Phụ nữ bị RTPS có nguy cơ cao phát triển một loại ung thư buồng trứng hiếm gặp gọi là ung thư tế bào nhỏ của buồng trứng, loại tăng calci huyết (Small Cell Cancer of the Ovary, Hypercalcemic type - SCCOHT).
Ngoài biến thể dòng mầm ảnh hưởng đến một bản sao của gen SMARCA4 trong mỗi tế bào, cần có thêm đột biến xóa bản sao bình thường của gen để khối u phát triển. Đột biến bổ sung này chỉ hiện diện trong các tế bào ung thư nên được gọi là đột biến soma. Đột biến dòng mầm và đột biến soma kết hợp dẫn đến thiếu protein BRG1, từ đó có thể làm suy yếu chức năng ức chế khối u của protein, tuy nhiên cơ chế cụ thể dẫn đến khối u dạng cơ vân vẫn chưa rõ ràng.
Ung thư phổi
Các loại ung thư khác
Đột biến soma trên cả hai bản sao của gen SMARCA4 dẫn đến không có protein SMARCA4, từ đó gây ra các khối u cơ vân không di truyền ở trẻ em. Các biến thể soma trên gen SMARCA4 cũng được tìm thấy trong một số loại ung thư khác, đặc biệt là ung thư phổi và các dạng ung thư ở ngực gọi là u sarcoma lồng ngực thiếu-SMARCA4. Mặc dù có mối liên quan đến những thay đổi trong phức hợp SWI/SNF, người ta vẫn chưa rõ các đột biến gen SMARCA4 góp phần gây ra những khối u này như thế nào. Những thay đổi này có thể làm giảm quá trình biệt hóa tế bào thông thường, dẫn đến một số loại tế bào phát triển quá mức rồi gây ung thư. Ngoài ra, phức hợp SWI/SNF bất thường có thể phá vỡ cơ chế điều hòa của các gen tham gia kiểm soát sự phát triển và phân chia tế bào nên dẫn đến ung thư. Có khả năng cần có thêm những thay đổi di truyền khác ngoài đột biến gen SMARCA4 để ung thư phát triển.
Các tên gọi khác
- ATP-dependent helicase SMARCA4
- BAF190
- BAF190A
- brahma protein-like 1
- BRG1
- BRG1-associated factor 190A
- BRM/SWI2-related gene 1
- FLJ39786
- hSNF2b
- MRD16
- nuclear protein GRB1
- protein brahma homolog 1
- protein BRG-1
- RTPS2
- SMCA4_HUMAN
- SNF2
- SNF2-beta
- SNF2-like 4
- SNF2L4
- SNF2LB
- sucrose nonfermenting-like 4
- SWI2
- transcription activator BRG1
References
- Genetic Testing Information. SMARCA4 SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved February 6, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6597
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. SWI/SNF-RELATED, MATRIX-ASSOCIATED, ACTIN-DEPENDENT REGULATOR OF CHROMATIN, SUBFAMILY A, MEMBER 4; SMARCA4. Retrieved February 6, 2022 from https://omim.org/entry/603254
- U.S National Library of Medicine. SMARCA4 gene. Retrieved February 6, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/smarca4/