Gen SMAD4
Gen SMAD4 nằm trên nhiễm sắc thể số 18, cung cấp hướng dẫn tạo ra protein liên quan đến quá trình truyền tín hiệu hóa học từ bề mặt tế bào đến nhân tế bào.
Chức năng chính
Protein SMAD4 là một phần của đường tín hiệu TGF-β (transforming growth factor beta - yếu tố chuyển đổi tăng trưởng beta) cho phép môi trường bên ngoài tế bào điều chỉnh hoạt động của gen và quá trình sản xuất protein trong tế bào. Tín hiệu bắt đầu khi một protein TGF-β liên kết với một protein thụ thể trên bề mặt tế bào, từ đó kích hoạt một nhóm protein SMAD liên quan. Các protein SMAD liên kết với protein SMAD4 tạo thành phức hợp protein, sau đó di chuyển đến nhân tế bào. Trong nhân, phức hợp protein SMAD gắn vào một số vùng của ADN để kiểm soát hoạt động của các gen cũng như điều chỉnh quá trình phát triển và phân chia tế bào. Protein SMAD4 tham gia vào quá trình phát triển của nhiều hệ thống cơ thể với vai trò kiểm soát các hoạt động tế bào.
Protein SMAD4 vừa đóng vai trò như một yếu tố phiên mã vừa là một chất ức chế khối u. Các yếu tố phiên mã giúp kiểm soát hoạt động của gen, trong khi chất ức chế khối u giữ cho các tế bào không phát triển và phân chia quá nhanh hoặc mất kiểm soát.
Đột biến gây bệnh
Giãn mạch xuất huyết di truyền
Ít nhất 27 đột biến gen SMAD4 được tìm thấy gây ra một dạng bệnh giãn mạch xuất huyết di truyền (hereditary hemorrhagic telangiectasia), đặc trưng bởi một số bất thường về mạch máu. Cụ thể hơn, một số động mạch nhỏ (tiểu động mạch) chảy bất thường trực tiếp vào tĩnh mạch thay vì vào mao mạch. Những bất thường này được gọi là dị dạng động mạch. Khi xuất hiện trong các mạch máu gần bề mặt da, chúng có thể nhìn thấy dưới dạng các mảng màu đỏ nên được gọi là chứng giãn mạch.
Dạng giãn mạch xuất huyết di truyền do đột biến gen SMAD4 gây ra được gọi là hội chứng giãn mạch xuất huyết di truyền/polyp juvenile. Người bệnh có các vấn đề về mạch máu liên quan đến chứng giãn mạch xuất huyết di truyền cũng như tăng nguy cơ phát triển các khối u ở ruột (polyp) khi còn nhỏ. Các polyp có thể trở thành ung thư.
Đột biến gen SMAD4 làm gián đoạn đường tín hiệu TGF-β, từ đó có thể ảnh hưởng đến chức năng ức chế khối u của protein SMAD4 và quá trình phát triển ranh giới giữa tĩnh mạch và động mạch, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng giãn mạch xuất huyết di truyền/polyp juvenile.
Hội chứng polyp juvenile
Ít nhất 78 đột biến gen SMAD4 gây ra hội chứng polyp juvenile, đặc trưng bởi nhiều khối u không phải ung thư (lành tính). Đa số các đột biến SMAD4 gây ra hội chứng polyp juvenile dẫn tới một loại protein ngắn bất thường và không hoạt động, nên nó không thể liên kết với các protein SMAD khác, từ đó cản trở tín hiệu hóa học truyền từ bề mặt tế bào đến nhân. Phức hợp protein SMAD bất hoạt và không được vận chuyển đến nhân, nên nó không thể thực hiện nhiệm vụ điều chỉnh tăng sinh tế bào và hoạt động của một số gen. Tế bào phát triển không kiểm soát có thể dẫn đến hình thành polyp ở những người mắc hội chứng polyp juvenile.
Hội chứng Myhre
Ít nhất bốn đột biến gen SMAD4 được xác định ở những người mắc hội chứng Myhre, đặc trưng bởi biểu hiện thiểu năng trí tuệ, tích tụ mô sẹo (xơ hóa) ở da và các cơ quan nội tạng, nhiều vấn đề tại các hệ thống và chức năng của cơ thể. Những đột biến này thay thế axit amin tại vị trí protein 496 hoặc 500 bằng bằng một axit amin khác. Các nghiên cứu cho rằng những đột biến này dẫn đến một protein SMAD4 ổn định bất thường, có thể hoạt động lâu hơn mức cần thiết trong tế bào. Những đột biến này được phân loại là "tăng chức năng" vì chúng tăng cường hoạt động của protein SMAD4. SMAD4 gia tăng hoạt động nên nó có nhiều thời gian hơn để tương tác với các protein khác, từ đó có thể làm tín hiệu TGF-β bất thường ở nhiều loại tế bào, ảnh hưởng đến quá trình phát triển của một số hệ thống cơ thể rồi dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Myhre.
Xem thêm Hội chứng MyhreUng thư đường mật
Ung thư
Những người mang đột biến gen SMAD4 dường như có nguy cơ phát triển nhiều loại ung thư. Một số đột biến được di truyền, trong khi những đột biến khác phát sinh trong quá trình sống của một người. Những đột biến mắc phải (soma) chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định. Các tế bào mang đột biến gen SMAD4 (di truyền hay soma) có thể tăng sinh ngoài tầm kiểm soát rồi dẫn đến một khối u thường trong ruột kết hoặc tuyến tụy.
Các vấn đề khác
Các đột biến gen SMAD4 cũng được xác định ở một số ít cá nhân mắc polyp juvenile và các bất thường về mạch máu khác với chứng giãn mạch xuất huyết di truyền. Động mạch chủ của người bệnh bị suy yếu và giãn, có thể dẫn đến phình thành mạch máu (chứng phình động mạch) hoặc van động mạch chủ bị rò rỉ làm rách đột ngột các lớp trong thành động mạch chủ (bóc tách động mạch chủ). Phình động mạch chủ và bóc tách có thể đe dọa tính mạng. Đột biến gen SMAD4 cũng làm suy giảm chức năng van hai lá kết hợp với chứng polyp juvenile.
Các tên gọi khác
- DPC4
- JIP
- MAD (mothers against decapentaplegic, Drosophila) homolog 4
- MAD, mothers against decapentaplegic homolog 4
- MAD, mothers against decapentaplegic homolog 4 (Drosophila)
- MADH4
- Mothers against decapentaplegic, Drosophila, homolog of, 4
- SMAD, mothers against DPP homolog 4 (Drosophila)
- SMAD4_HUMAN
References
- Genetic Testing Information. SMAD4 SMAD family member 4 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved February 4, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4089
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. SMAD FAMILY MEMBER 4; SMAD4. Retrieved February 4, 2022 from https://omim.org/entry/600993
- U.S National Library of Medicine. SMAD4 gene. Retrieved February 4, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/smad4/