Gen SMAD4

Ít nhất 27 đột biến gen SMAD4 gây ra một dạng bệnh giãn mao mạch xuất huyết di truyền (hereditary hemorrhagic telangiectasia) với biểu hiện đặc trưng gồm một số bất thường mạch máu. Cụ thể hơn, một số động mạch nhỏ (tiểu động mạch) chảy bất thường trực tiếp vào tĩnh mạch thay vì vào mao mạch. Những bất thường này được gọi là dị dạng động mạch. Khi xuất hiện trong các mạch máu gần bề mặt da, chúng có thể nhìn thấy dưới dạng các mảng màu đỏ nên được gọi là chứng giãn mạch.

Dạng giãn mạch xuất huyết di truyền do đột biến gen SMAD4 gây ra được gọi là hội chứng giãn mạch xuất huyết di truyền/polyp juvenile. Người bệnh có các vấn đề về mạch máu liên quan đến chứng giãn mạch xuất huyết di truyền cũng như tăng nguy cơ phát triển các khối u trong ruột (polyp) khi còn nhỏ. Các polyp có thể trở thành ung thư.

Đột biến gen SMAD4 làm gián đoạn đường tín hiệu TGF-β, nên ảnh hưởng có thể xảy ra với chức năng ức chế khối u của protein SMAD4 và quá trình phát triển ranh giới giữa tĩnh mạch và động mạch. Cuối cùng, các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng giãn mạch xuất huyết di truyền/polyp juvenile khởi phát.

Ít nhất 78 đột biến gen SMAD4 gây ra hội chứng polyp juvenile với biểu hiện gồm nhiều khối u không phải ung thư (lành tính). Đa số các đột biến SMAD4 gây ra hội chứng polyp juvenile dẫn tới một phiên bản protein ngắn bất thường và không hoạt động nên không thể liên kết với các protein SMAD khác, từ đó tín hiệu hóa học không thể truyền từ bề mặt tế bào đến nhân. Phức hợp protein SMAD bất hoạt và không được vận chuyển đến nhân, nên nó không thể thực hiện nhiệm vụ điều chỉnh tăng sinh tế bào và hoạt động của một số gen. Tế bào phát triển không kiểm soát có thể dẫn đến polyp hình thành trên những người mắc hội chứng polyp juvenile.

Ít nhất bốn đột biến gen SMAD4 gây ra hội chứng Myhre với biểu hiện đặc trưng gồm thiểu năng trí tuệ, tích tụ mô sẹo (xơ hóa) tại da và các cơ quan nội tạng, nhiều vấn đề tại các hệ thống và chức năng của cơ thể. Những đột biến này thay thế axit amin bằng bằng một axit amin khác tại vị trí protein 496 hoặc 500. Các nghiên cứu cho rằng những đột biến này dẫn đến một phiên bản protein SMAD4 ổn định bất thường với khả năng hoạt động lâu hơn mức cần thiết trong tế bào. Những đột biến này được phân loại là "tăng chức năng" vì chúng tăng cường hoạt động của protein SMAD4. SMAD4 gia tăng hoạt động nên nó có nhiều thời gian hơn để tương tác với các protein khác, từ đó tín hiệu TGF-β trở nên bất thường trong nhiều loại tế bào. Do đó, quá trình phát triển của một số hệ thống cơ thể bị ảnh hưởng rồi các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Myhre khởi phát.

Những người mang đột biến gen SMAD4 dường như có nguy cơ phát triển nhiều loại ung thư. Một số đột biến được di truyền, trong khi những đột biến khác phát sinh trong quá trình sống của một người. Những đột biến mắc phải (soma) chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định. Các tế bào mang đột biến gen SMAD4 (di truyền hay soma) có thể tăng sinh ngoài tầm kiểm soát rồi dẫn đến một khối u thường trong ruột kết hoặc tuyến tụy.

Các đột biến gen SMAD4 cũng được xác định trên một số ít cá nhân mắc polyp juvenile và các bất thường mạch máu khác với chứng giãn mao mạch xuất huyết di truyền. Động mạch chủ của người bệnh bị suy yếu và giãn; tình trạng này có thể dẫn đến phình thành mạch máu (chứng phình động mạch) hoặc van động mạch chủ bị rò rỉ làm rách đột ngột các lớp trong thành động mạch chủ (bóc tách động mạch chủ). Phình động mạch chủ và bóc tách có thể đe dọa tính mạng. Đột biến gen SMAD4 cũng làm suy giảm chức năng van hai lá kết hợp với chứng polyp juvenile.