Gen UGT1A1
Gen UGT1A1 nằm trên nhiễm sắc thể 12, cung cấp hướng dẫn tạo ra enzyme UDP-glucuronosyltransferase. Enzyme này thực hiện phản ứng glucuronid hóa, trong đó axit glucuronic được gắn với một số chất khác nhau.
Chức năng chính
Protein tạo ra từ gen UGT1A1 được gọi là enzyme bilirubin uridine diphosphat glucuronosyl transferase (bilirubin-UGT), nó là enzyme duy nhất glucuronid hóa bilirubin - chất được tạo ra khi các tế bào hồng cầu bị phá vỡ. Enzyme này chuyển đổi bilirubin dạng độc hại (bilirubin không liên hợp) thành dạng không độc (bilirubin liên hợp), ngoài ra enzyme còn làm cho bilirubin có thể hòa tan và loại bỏ khỏi cơ thể.
Enzyme bilirubin-UGT chủ yếu có mặt trong tế bào gan, nơi diễn ra quá trình glucuronid hóa bilirubin. Bilirubin liên hợp được hòa tan trong mật rồi bài tiết ra ngoài cùng với chất thải rắn.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng Gilbert
Đột biến gen UGT1A1 có thể gây ra hội chứng Gilbert. Bệnh gây ra biểu hiện tăng nhẹ bilirubin không liên hợp trong máu theo giai đoạn nhưng hiếm khi dẫn đến các đợt vàng da.
Hội chứng Gilbert xảy ra trên toàn thế giới, nhưng một số đột biến xuất hiện thường xuyên hơn trong một số quần thể. Trong nhiều cộng đồng, thay đổi phổ biến nhất gây ra hội chứng Gilbert xảy ra tại khu vực gần gen UGT1A1 được gọi là vùng promoter - vùng kiểm soát quá trình sản xuất enzyme bilirubin-UGT. Thay đổi này phải xảy ra tại cả hai bản sao của gen UGT1A1 để gây ra hội chứng Gilbert. Thay đổi di truyền phổ biến liên quan đến hội chứng Gilbert được gọi là UGT1A1*28, nó thêm hai nucleotide vào một trình tự quan trọng trong vùng promoter gọi là hộp TATA. Trình tự hộp UGT1A1 TATA bình thường là A(TA)6TAA, trong khi trình tự UGT1A1*28 chứa thêm một cặp nucleotide TA là A(TA)7TAA. Thay đổi này tạo ra hộp TATA dài hơn bình thường và làm suy yếu quá trình sản xuất protein.
Tuy nhiên, thay đổi UGT1A1*28 không phổ biến ở người châu Á. Những người châu Á mắc hội chứng Gilbert thường bị đột biến tại một bản sao của gen UGT1A1, dẫn đến thay đổi một axit amin trong enzyme bilirubin-UGT. Đột biến phổ biến nhất trong quần thể này thay thế axit amin glycine bằng arginine tại vị trí 71 của enzyme (Gly71Arg hoặc G71R). Loại đột biến này được gọi là đột biến sai lệch, vì nó làm giảm chức năng của enzyme.
Người mắc hội chứng Gilbert có khoảng 30% chức năng enzyme bilirubin-UGT bình thường. Do đó, bilirubin không liên hợp không được glucuronid hóa đủ nhanh nên nó tích tụ trong cơ thể, từ đó gây tăng bilirubin nhẹ trong máu.
Xem thêm Hội chứng GilbertHội chứng Crigler-Najjar
Ít nhất 85 đột biến gen UGT1A1 gây ra hội chứng Crigler-Najjar. Bệnh xảy ra khi cả hai bản sao của gen UGT1A1 trong mỗi tế bào bị thay đổi. Hội chứng Crigler-Najjar gây ra mức độ cao bilirubin không liên hợp trong máu (tăng bilirubin không liên hợp) và vàng da, vàng mắt. Một số người bệnh phát triển một dạng tổn thương não có thể gây chết người gọi là kernicterus, nguyên nhân xảy ra do bilirubin không liên hợp tích tụ trong não.
Các đột biến gen UGT1A1 gây ra hội chứng Crigler-Najjar dẫn đến enzyme giảm hoạt động hoặc không có chức năng. Người mắc hội chứng Crigler-Najjar loại 1 (CN1) không có chức năng enzyme, trong khi người mắc hội chứng Crigler-Najjar loại 2 (CN2) có ít hơn 20% chức năng bình thường. Các dấu hiệu và triệu chứng của CN1 nghiêm trọng hơn CN2. Bilirubin-UGT mất chức năng khiến quá trình glucuronid hóa bilirubin không liên hợp bị suy giảm. Chất độc hại này sau đó tích tụ trong cơ thể, từ đó làm tăng bilirubin trong máu, vàng da, và đôi khi kernicterus.
Xem thêm Hội chứng Crigler-NajjarKháng warfarin
Các vấn đề khác
Mặc dù vàng da thường gặp ở trẻ sơ sinh, nhưng đột biến gen UGT1A1 làm tăng nguy cơ phát triển một tình trạng nghiêm trọng hơn gọi là tăng bilirubin sơ sinh có tính gia đình thoáng qua (transient familial neonatal hyperbilirubinemia). Trong tình trạng này, tăng bilirubin máu không liên hợp nghiêm trọng, vàng da xảy ra ở trẻ sơ sinh và thường biến mất sau 1 đến 2 tuần. Một số trẻ sơ sinh phát triển kernicterus, mất thính giác hoặc các vấn đề thần kinh khác. Đột biến G71R là đột biến phổ biến nhất liên quan đến tăng bilirubin sơ sinh có tính gia đình thoáng qua. Trẻ sơ sinh châu Á nhưng không phải da trắng có đột biến gen UGT1A1 dường như có nguy cơ phát triển tình trạng này.
Đôi khi vàng da trẻ sơ sinh có liên quan đến sữa mẹ, bởi vì nồng độ bilirubin không liên hợp tăng lên khi trẻ bú sữa mẹ, trẻ bị vàng da nhưng trở lại bình thường khi ngừng bú trong thời gian dài. Tình trạng này thường được gọi là vàng da do sữa mẹ, nó xuất hiện 5 hoặc 10 ngày sau khi sinh và biến mất vào khoảng 4 tháng tuổi. Kernicterus thường không xuất hiện ở trẻ sơ sinh bị vàng da do sữa mẹ. Nghiên cứu phát hiện một chất trong sữa của các bà mẹ có con bị bệnh, nó ngăn chặn quá trình glucuronid hóa. Ngoài ra, nhiều trẻ sơ sinh bị bệnh mang đột biến tại một bản sao của gen UGT1A1, phổ biến nhất là đột biến G71R, đột biến này được cho là cơ sở của tình trạng tăng bilirubin không liên hợp. Chất trong sữa mẹ có thể kích hoạt bilirubin không liên hợp tích tụ ở trẻ sơ sinh có enzyme bilirubin-UGT giảm chức năng.
Các tên gọi khác
- BILIQTL1
- bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1-1
- bilirubin-specific UDPGT isozyme 1
- GNT1
- HUG-BR1
- UD11_HUMAN
- UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1
- UDP glycosyltransferase 1 family, polypeptide A1
- UDP-glucuronosyltransferase 1-A
- UDP-glucuronosyltransferase 1A1
- UDPGT
- UDPGT 1-1
- UGT-1A
- UGT1
- UGT1*1
- UGT1-01
- UGT1.1
- UGT1A
Tài liệu tham khảo
- Genetic Testing Information. UGT1A1 UDP glucuronosyltransferase family 1 member A1 [Homo sapiens (human)]. Retrieved August 24, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/54658/
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. UDP-GLYCOSYLTRANSFERASE 1 FAMILY, POLYPEPTIDE A1; UGT1A1. Retrieved August 24, 2022 from https://omim.org/entry/191740
- National Library of Medicine. UGT1A1 gene. Retrieved August 24, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/ugt1a1/