Gen CACNA1A

Đột biến gen CACNA1A gây ra thất điều theo từng đợt loại 2 (episodic ataxia type 2), dạng phổ biến nhất của bệnh thất điều theo từng đợt. Người bệnh xuất hiện các đợt mất khả năng phối hợp vận động và giữ thăng bằng, họ cũng có thể bị rung giật nhãn cầu.

Đột biến gen CACNA1A gây ra thất điều theo từng đợt loại 2 là dạng đột biến giảm chức năng vì chúng làm giảm số lượng và hoạt động chức năng của kênh CaV2.1. Cụ thể, đột biến này ngăn kênh CaV2.1 di chuyển đến màng tế bào để thực hiện chức năng vận chuyển ion canxi hoặc làm giảm dòng canxi đi qua kênh. Do đó, lượng ion canxi đi vào tế bào thần kinh giảm làm gián đoạn quá trình giải phóng chất dẫn truyền thần kinh trong não.

Ngoài ra, các bất thường trong kênh CaV2.1 có thể ảnh hưởng đến quá trình truyền tín hiệu bình thường của tế bào Purkinje, do đó gây ra những đợt mất khả năng phối hợp vận động và giữ thăng bằng cho người bệnh.

Một số đột biến gen CACNA1A gây ra đau nửa đầu liệt nửa người do di truyền loại 1 (Familial Hemiplegic Migraine type 1 - FHM1). Biểu hiện lâm sàng của người bệnh bao gồm các cơn đau nửa đầu và giai đoạn thoáng qua. Trong giai đoạn này, người bệnh sẽ có triệu chứng tê liệt tạm thời hoặc liệt nửa người xuất hiện trước khi cơn đau đầu chính xảy ra. Chúng thường hình thành trong vòng vài phút và kéo dài khoảng một giờ. Tương tự như thất điều theo từng đợt loại 2 được mô tả phía trên, FHM1 thường ảnh hưởng đến khả năng phối hợp vận động và gây ra rung giật nhãn cầu cho người bệnh.

Phần lớn các dạng đột biến gen CACNA1A gây ra FHM1 làm thay đổi trình tự axit amin trong kênh CaV2.1. Phổ biến nhất là đột biến thay thế threonine thành methionine tại vị trí axit amin 666 trong kênh CaV2.1 (Thr666Met). Người ta đã phát hiện dạng đột biến thay thế này trên hơn một chục gia đình.

Đột biến gen CACNA1A gây ra FHM1 là dạng đột biến tăng chức năng vì chúng làm tăng hoạt động của kênh CaV2.1. Cụ thể, đột biến này làm kênh CaV2.1 thay đổi cấu trúc, do đó, kênh dễ dàng mở ra để dòng ion canxi chảy vào. Dòng ion canxi chảy vào kênh nhiều hơn làm tăng giải phóng chất dẫn truyền thần kinh trong não, từ đó hình thành các cơn đau đầu dữ dội cho bệnh nhân.

Đối với trẻ mắc bệnh FHM1 hoặc đau nửa đầu liệt nửa người rải rác (mô tả phía dưới), chấn thương đầu nhẹ có thể dẫn đến phù não, hôn mê và gây nguy hiểm đến tính mạng. Nguyên nhân do trẻ mang đột biến Ser218Leu trong gen CACNA1A. Đột biến này thay thế serine thành leucine tại vị trí axit amin 218 trong kênh CaV2.1. Đột biến Ser218Leu làm kênh CaV2.1 dễ dàng mở ra và mất nhiều thời gian hơn để đóng vào so với dạng đột biến Thr666Met. Người ta cho rằng kênh CaV2.1 hoạt động kéo dài có thể dẫn đến các bất thường trong tế bào, do đó gây phù não và hôn mê.

Đột biến gen CACNA1A gây ra thoái hóa tiểu não loại 6 (spinocerebellar ataxia type 6). Biểu hiện lâm sàng của người bệnh bao gồm thoái hóa tiểu não tiến triển, rung giật nhãn cầu và suy giảm khả năng nói. Bệnh thường khởi phát trong độ tuổi 40 hoặc 50.

Đột biến liên quan đến thoái hóa tiểu não loại 6 làm tăng số lượng đoạn lặp gần cuối gen CACNA1A. Đối với người bệnh, ba nucleotide CAG lặp lại dao động từ 20 đến hơn 30 lần. Chiều dài đoạn CAG tăng lên làm giảm chức năng của yếu tố phiên mã α1ACT. Do đó, các gen tham gia quá trình phát triển của tế bào Purkinje trong tiểu não không được kích hoạt khi cần thiết, dẫn đến tế bào này không thể sống sót. Theo thời gian, tế bào Purkinje mất dần gây ra nhiều vấn đề về vận động cho người bệnh.

Một số đột biến gen CACNA1A gây ra đau nửa đầu liệt nửa người rải rác (sporadic hemiplegic migraine). Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh này tương tự với bệnh FHM1 được mô tả phía trên. Tuy nhiên, đau nửa đầu liệt nửa người rải rác thường xảy ra tại những cá nhân không có tiền sử gia đình mắc bệnh. Biểu hiện lâm sàng của người bệnh bao gồm đau nửa đầu, mất khả năng phối hợp vận động và rung giật nhãn cầu.

Đột biến gen CACNA1A liên quan đến đau nửa đầu liệt nửa người rải rác làm thay đổi trình tự axit amin đơn lẻ trong kênh CaV2.1. Nhiều dạng đột biến trong số này cũng được tìm thấy tại các gia đình mắc bệnh FHM1. Trình tự axit amin thay đổi làm kênh CaV2.1 hoạt động mạnh hơn bình thường, do đó tăng giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh. Những bất thường này ảnh hưởng đến tín hiệu giữa các tế bào thần kinh, vì vậy dẫn đến triệu chứng đau nửa đầu cho người bệnh.

Gen CACNA1A nằm trên đoạn mất 19p13.13 của nhiễm sắc thể 19. Do đó, người mắc hội chứng mất đoạn 19p13.13 (19p13.13 deletion syndrome) thiếu một bản sao của gen CACNA1A. Biểu hiện lâm sàng của người bệnh bao gồm kích thước đầu lớn bất thường, vóc dáng cao, thiểu năng trí tuệ, co giật, mất khả năng phối hợp vận động và nhiều vấn đề sức khỏe khác.

Người ta nhận thấy thiếu một bản sao của gen CACNA1A có thể gây ra các cơn co giật và mất khả năng phối hợp vận động cho bệnh nhân. Mất bản sao cũng làm giảm số lượng CaV2.1 trong tế bào. Tuy nhiên, người ta chưa rõ số lượng kênh CaV2.1 giảm liên quan đến các cơn co giật của người bệnh như thế nào.

Những đột biến khác trên gen CACNA1A có thể gây ra một dạng bệnh não tiến triển và động kinh với biểu hiện đặc trưng gồm các cơn động kinh tái phát và chậm phát triển. Bên cạnh đó, người bệnh thường thiểu năng trí tuệ, mất khả năng phối hợp vận động, rung giật nhãn cầu và giảm trương lực cơ.

Một số đột biến gen CACNA1A liên quan đến bệnh não tiến triển và động kinh làm tăng hoạt động của kênh CaV2.1, trong khi những đột biến khác làm giảm hoạt động. Người ta chưa rõ tại sao cả hai loại thay đổi này đều dẫn đến bệnh não tiến triển và động kinh.