Gen FMR1
Gen FMR1 nằm trên nhiễm sắc thể X, cung cấp hướng dẫn để tạo ra một protein được gọi là FMRP. Protein này có trong nhiều mô bao gồm não, tinh hoàn và buồng trứng. Trong não, nó có thể đóng một vai trò trong sự phát triển các kết nối giữa các tế bào thần kinh, nơi xảy ra giao tiếp giữa tế bào với tế bào. Các khớp thần kinh có thể thay đổi và thích ứng theo thời gian để đáp ứng với kinh nghiệm. FMRP có thể giúp điều chỉnh độ dẻo của khớp thần kinh, điều này rất quan trọng đối với học tập và trí nhớ. Vai trò của protein trong tinh hoàn và buồng trứng vẫn chưa được hiểu rõ.
Chức năng chính
Trong tế bào, protein FMRP vận chuyển các phân tử ARN thông tin (mARN) - bản thiết kế di truyền để tạo ra protein. FMRP có khả năng mang các phân tử mARN từ nhân đến những vị trí protein được lắp ráp. FMRP cũng kiểm soát thời điểm các hướng dẫn trong những phân tử mARN được sử dụng để tạo ra protein, một số trong số đó có thể quan trọng đối với hoạt động của dây thần kinh, tinh hoàn hoặc buồng trứng.
Một vùng của gen FMR1 chứa một đoạn ADN trinucleotide CGG, gồm ba khối cấu tạo nucleotide được lặp lại nhiều lần trên gen. Ở hầu hết mọi người, CGG được lặp lại từ dưới 10 đến khoảng 40 lần. Đoạn lặp CGG thường bị gián đoạn nhiều lần bởi chuỗi AGG nằm rải rác trong bộ ba CGG, dường như giúp ổn định phân khúc lặp dài.
Đột biến gây bệnh
Suy buồng trứng nguyên phát liên-kết-fragile-X
Đoạn lặp trinucleotide mở rộng trên gen FMR1 làm tăng nguy cơ phát triển chứng suy buồng trứng nguyên phát liên-kết-fragile-X (Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency - FXPOI). Lúc này, trinucleotide CGG được lặp lại khoảng 55 đến 200 lần trên gen FMR1 gọi là tiền đột biến. Phụ nữ phát triển FXPOI có thể trải qua kinh nguyệt không đều, khả năng sinh sản kém (vô sinh), mãn kinh sớm và nồng độ hormone kích thích nang trứng (FSH) tăng cao. Khoảng 16-20% phụ nữ mang tiền đột biến FXPOI, họ có chu kỳ kinh nguyệt bất thường, nồng độ FSH tăng cao trước 40 tuổi và thường bị vô sinh.
Vì những lý do chưa xác định, tiền đột biến dẫn đến sản xuất quá mức mARN FMR1 bất thường có chứa đoạn lặp mở rộng. Người ta tin rằng mARN bất thường gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của FXPOI. Người ta cho rằng mARN gắn với các protein khác và ngăn chúng thực hiện chức năng bình thường. Ngoài ra, đoạn lặp khiến quá trình sản xuất protein trở nên khó khăn hơn, do đó một số người mang gen FMR1 tiền đột biến có lượng FMRP thấp hơn bình thường. Họ có thể biểu hiện nhẹ các đặc điểm của hội chứng Fragile X, chẳng hạn như tai bạnh và các vấn đề về cảm xúc như lo lắng hoặc trầm cảm.
Hội chứng run/mất điều hòa liên-kết-fragile-X
Nam giới và một số phụ nữ có gen FMR1 tiền đột biến có nguy cơ cao mắc hội chứng run/mất điều hòa liên-kết-fragile-X (Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome - FXTAS). Người bệnh có các biểu hiện đâc trưng như vấn đề tiến triển với cử động (mất điều hòa), run, mất trí nhớ, giảm cảm giác ở chi dưới (bệnh thần kinh ngoại biên), thay đổi về tâm thần và hành vi. Rối loạn này thường phát triển muộn trong cuộc đời và trầm trọng hơn theo thời gian.
Như trong FXPOI, tiền đột biến sản xuất quá mức mARN FMR1 bất thường có chứa vùng lặp mở rộng gây ra FXTAS. mARN bất thường được tìm thấy trong các khối protein và mARN (thể vùi trong nhân) trong tế bào não và tế bào thần kinh ở những người bị FXTAS. Một số nhà nghiên cứu suy đoán rằng các protein được tìm thấy trong các khối vùi không thể thực hiện chức năng bình thường của chúng, điều này có thể dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của FXTAS. Một giả thuyết khác cho rằng các khối vùi có thể gây ra cái chết của các tế bào thần kinh quan trọng đối với vận động và chức năng tâm thần. Tuy nhiên, vai trò chính xác của các khối vùi trong sự phát triển của bệnh vẫn chưa rõ ràng.
Hội chứng Fragile X
Hầu hết các trường hợp mang hội chứng Feagile X do sự mở rộng của đoạn lặp trinucleotide CGG trên gen FMR1. Trong những trường hợp này, CGG lặp lại bất thường hơn 200 lần, làm cho vùng gen này không ổn định. Do đó, gen FMR1 bị bất hoạt và tạo ra rất ít hoặc không có protein. Mất hoặc thiếu FMRP làm gián đoạn các chức năng bình thường của tế bào thần kinh, từ đó dẫn đến các vấn đề nghiêm trọng về học tập, thiểu năng trí tuệ và các đặc điểm khác của hội chứng Fragile X. Khoảng 1/3 nam giới bị đột biến gen FMR1 và các dấu hiệu đặc trưng của hội chứng Fragile X cũng có đặc điểm của chứng tự kỷ.
Chưa đến 1% các trường hợp hội chứng Fragile X do những thay đổi khác trên gen FMR1. Đột biến có thể xóa một phần hoặc toàn bộ gen hoặc thay đổi một trong các axit amin được sử dụng để tạo ra FMRP. Những thay đổi này làm biến đổi hình dạng 3 chiều của protein hoặc ngăn chặn quá trình sản xuất protein. Protein bất thường hoặc bị thiếu sẽ phá vỡ các chức năng của hệ thần kinh, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Fragile X.
Xem thêm hội chứng Fragile XCác vấn đề khác
Gen FMR1 tiền đột biến (CGG lặp lại 55 đến 200 lần) có liên quan đến một loạt các vấn đề thần kinh được xếp vào nhóm rối loạn tâm thần kinh liên kết Fragile X (Fragile X-Associated Neuropsychiatric Disorders - FXAND). Trẻ mang tiền đột biến có thể khó học tập, rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), thiểu năng trí tuệ hoặc rối loạn phát triển ảnh hưởng đến giao tiếp và tương tác xã hội (như rối loạn phổ tự kỷ). Một số người lớn mang tiền đột biến có vấn đề về cảm xúc hoặc tâm thần như trầm cảm, lo âu, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, mệt mỏi, đau mãn tính hoặc mất ngủ. Người ta ước tính khoảng một nửa số người mang tiền đột biến gặp một hoặc nhiều vấn đề này. Các bất thường về tâm thần kinh được cho là do có nhiều mARN FMR1 bất thường làm suy giảm chức năng của các protein khác.
Các tên gọi khác
- FMR1_HUMAN
- FMRP
- FRAXA
- Protein FMR-1
References
- Genetic Testing Information. FMR1 FMRP translational regulator 1 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved February 19, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2332
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. FMRP TRANSLATIONAL REGULATOR 1; FMR1. Retrieved February 19, 2021 from https://omim.org/entry/309550
- U.S National Library of Medicine. FMR1 gene. Retrieved February 19, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/fmr1/