Gen FGFR1
Gen FGFR1 nằm trên nhiễm sắc thể số 8, cung cấp hướng dẫn tạo ra protein gọi là thụ thể 2 yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor receptor 1). Protein này là một trong bốn thụ thể của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi – protein liên quan tham gia vào các quá trình như phân chia tế bào, điều hòa sự phát triển và trưởng thành của tế bào, hình thành mạch máu, chữa lành vết thương và phát triển phôi.
Chức năng chính
Protein FGFR1 băng qua qua màng tế bào với một đầu nằm bên trong còn đầu kia phóng từ mặt ngoài của tế bào. Vị trí này cho phép protein FGFR1 tương tác với các protein khác gọi là các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (Fibroblast Growth Factor - FGF) bên ngoài tế bào và nhận các tín hiệu giúp tế bào phản ứng với môi trường. Khi gắn vào protein FGFR1, thụ thể FGF sẽ kích hoạt một loạt các phản ứng hóa học bên trong tế bào để hướng dẫn tế bào trải qua một số thay đổi như trưởng thành để đảm nhận các chức năng chuyên biệt. Tín hiệu này cần thiết cho quá trình phát triển và tăng trưởng của một số bộ phận của cơ thể bao gồm não, xương đầu và mặt, xương bàn tay và bàn chân, xương dài tại cánh tay và chân.
Tín hiệu qua protein FGFR1 nắm vai trò thiết yếu trong sự hình thành, tồn tại và di chuyển của các tế bào thần kinh tại một số khu vực trong não. Cụ thể hơn, tín hiệu này dường như rất cần thiết cho các tế bào thần kinh sản xuất một loại hormone gọi là hormone giải phóng gonadotropin (Gonadotropin-releasing Hormone - GnRH). GnRH kiểm soát quá trình sản xuất một số hormone có chức năng điều khiển phát triển giới tính trước khi sinh và trong tuổi dậy thì. Những hormone này rất quan trọng đối với hoạt động bình thường của buồng trứng phụ nữ và tinh hoàn nam giới. FGFR1 dường như cũng tham gia trong một nhóm tế bào thần kinh chuyên xử lý mùi (tế bào thần kinh khứu giác). Những tế bào thần kinh này di chuyển từ mũi đang phát triển đến một cấu trúc nằm phía trước não gọi là khứu giác—cơ quan rất quan trọng cho khả năng nhận biết mùi.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng tăng sinh tủy 8p11
Gen FGFR1 liên quan đến một loại ung thư máu được gọi là hội chứng tăng sinh tủy 8p11 (myeloproliferative syndrome), cơ thể người bệnh tăng số lượng tế bào bạch cầu (rối loạn tăng sinh tủy) và phát triển ung thư hạch. Rối loạn tăng sinh tủy thường phát triển thành một dạng ung thư máu khác gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (acute myeloid leukemia). Hội chứng tăng sinh tủy 8p11 bắt nguồn từ chuyển vị giữa nhiễm sắc thể số 8 và một nhiễm sắc thể khác. Chuyển vị dung hợp một phần của gen FGFR1 với một phần của gen khác từ nhiễm sắc thể còn lại. Gen đối tác phổ biến nhất là ZMYM2 trên nhiễm sắc thể số 13. Loại chuyển vị này chỉ có mặt trong các tế bào ung thư.
Bất kể gen đối tác là gì, protein được tạo ra từ gen dung hợp sẽ bật tín hiệu FGFR1 mà không cần kích thích bởi các yếu tố tăng trưởng. Tín hiệu không được kiểm soát thúc đẩy tế bào phát triển và phân chia liên tục rồi dẫn đến ung thư.
Xem thêm Hội chứng tăng sinh tủy 8p11Bệnh mỡ máu da não
Ít nhất hai đột biến gen FGFR1 gây ra bệnh mỡ máu da não (Encephalocraniocutaneous Lipomatosis - ECCL), cơ thể người bệnh hình thành phát triển các khối u không phải ung thư và xuất hiện các bất thường khác ảnh hưởng đến não, mắt và da. Các đột biến gây ra ECCL không được di truyền từ cha mẹ mà phát sinh ngẫu nhiên tại một tế bào trong giai đoạn phát triển trước khi sinh. Khi các tế bào tiếp tục phát triển và phân chia, một số tế bào có đột biến, số khác thì không. Hỗn hợp tế bào có và không có đột biến di truyền này được gọi là thể khảm.
Đột biến gen FGFR1 thay đổi các axit amin trong protein FGFR1. Chúng được mô tả là "tăng chức năng" vì chúng kích hoạt quá mức thụ thể phát tín hiệu bất thường, từ đó quá trình phát triển và phân chia tế bào bị ảnh hưởng. Người ta đang nghiên mối liên hệ giữa những tín hiệu thay đổi và sự phát triển của khối u cũng như các đặc điểm khác của ECCL.
Hội chứng Hartsfield
Ít nhất bảy đột biến gen FGFR1 gây ra hội chứng Hartsfield, người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm holoprosencephaly (bất thường phát triển não) và ectrodactyly (dị tật bàn tay, bàn chân). Vài đột biến này ảnh hưởng đến một trong hai bản sao của gen FGFR1 trong mỗi tế bào, từ đó gây ra dạng rối loạn trội trên nhiễm sắc thể thường. Người ta tin rằng những đột biến này có tác động "tiêu cực trội", bởi vì chúng tạo ra một phiên bản protein FGFR1 can thiệp vào hoạt động của phiên bản protein được tạo ra từ bản sao bình thường của gen. Trong các trường hợp khác, đột biến xảy ra trên cả hai bản sao của gen FGFR1 nên gây ra bệnh thể lặn (autosomal recessive). Tất cả đột biến liên quan đến hội chứng Hartsfield đều làm giảm hoặc loại bỏ đáng kể chức năng của protein FGFR1, bao gồm cả khả năng liên kết với FGF, từ đó thụ thể không thể truyền tín hiệu đúng cách dẫn đến quá trình phát triển suy yếu nhiều mặt. Người ta vẫn chưa rõ làm thế nào những thay đổi này dẫn đến holoprosencephaly và ectrodactyly.
Hội chứng Kallmann
Hơn 140 đột biến gen FGFR1 có thể gây ra hội chứng Kallmann, người bệnh có biểu hiện kết hợp của thiểu năng sinh dục hypogonadotropic (một bệnh lý ảnh hưởng đến sản xuất hormone chỉ đạo phát triển sinh dục) và suy giảm khứu giác. Bệnh cũng có thể ảnh hưởng đến các cơ quan khác nhau giữa từng bệnh nhân. Người ta ước tính đột biến gen FGFR1 chiếm khoảng 10% tổng số trường hợp mắc hội chứng Kallmann.
Đột biến gen FGFR1 gây ra hội chứng Kallmann hay đổi các axit amin đơn trong protein FGFR1 hoặc dẫn đến một phiên bản protein nhỏ bất thường và không chức năng. Bởi vì những đột biến này làm giảm hoặc loại bỏ chức năng của FGFR1 và ngăn không cho nó truyền tín hiệu đúng cách, chúng được mô tả là đột biến "mất chức năng". Thiếu FGFR1 chức năng làm gián đoạn quá trình di chuyển và tồn tại của tế bào thần kinh khứu giác cũng như tế bào thần kinh sản xuất GnRH trong não đang phát triển. Nếu tế bào thần kinh khứu giác không mở rộng đến khứu giác, khả năng nhận biết mùi sẽ bị suy giảm hoặc không có. Tế bào thần kinh sản xuất GnRH bị đặt sai vị trí hoặc mất sớm sẽ ngăn cản sản xuất hormone sinh dục, do đó cơ quan sinh dục không thể phát triển bình thường, cuối cùng quá trình dậy thì bị trì hoãn hoặc không xảy ra.
Một số người mắc hội chứng Kallmann do đột biến gen FGFR1 có các đặc điểm khác như sứt môi, hở hàm ếch, phát triển răng bất thường, dị tật tay chân. Người ta chưa rõ làm thế nào đột biến gen FGFR1 dẫn đến các biểu hiện này. Bởi vì triệu chứng khác nhau giữa các cá nhân, người ta nghi ngờ các yếu tố di truyền và môi trường khác có thể liên quan. Một số người bệnh mang đột biến tại một gen khác ngoài FGFR1, thay đổi này có thể góp phần vào các đặc điểm khác của bệnh.
Xem thêm Hội chứng KallmannLoạn sản xương khớp
Ít nhất ba đột biến gen FGFR1 có thể gây ra chứng loạn sản xương hiếm gặp, xương của người bệnh phát triển bất thường dẫn đến dị tật tại đầu, mặt và chân. Đột biến gen FGFR1 thay đổi các axit amin đơn trong protein FGFR1. Protein FGFR1 bị thay đổi dường như gây ra tín hiệu kéo dài, từ đó thúc đẩy xương hộp sọ đóng sớm và phá vỡ quy trình phát triển xương tay chân, dẫn đến các bất thường ở sọ và chi ngắn. Do các đột biến gen FGFR1 gây ra chứng loạn sản xương làm tăng tín hiệu FGFR1 bất thường, chúng được mô tả là đột biến "tăng chức năng".
Xem thêm Loạn sản xương khớpHội chứng Pfeiffer
Một đột biến "tăng chức năng" khác trên gen FGFR1 có thể gây ra hội chứng Pfeiffer. Một số xương trong hộp sọ người bệnh đóng lại quá sớm (bệnh u xương sọ), dẫn đến đầu bị méo và khuôn mặt dị biệt. Người bệnh cũng có tay chân bất thường. Đột biến gen FGFR1 thay đổi một axit amin duy nhất trong protein FGFR1. Cụ thể hơn, axit amin proline được thay thế bằng arginine tại vị trí protein 252 (Pro252Arg hoặc P252R). Protein FGFR1 bị thay đổi dường như làm tín hiệu kéo dài, nó thúc đẩy xương sọ đóng sớm và ảnh hưởng đến sự phát triển của xương bàn tay và bàn chân.
Xem thêm hội chứng PfeifferUng thư
Những thay đổi liên quan đến gen FGFR1 được tìm thấy trong một số loại ung thư. Chúng là đột biến soma không di truyền và chỉ xảy ra trong các tế bào khối u. Trong một số dạng ung thư bao gồm ung thư phổi, ung thư thực quản, ung thư vú và ung thư vòm họng, khuếch đại gen dẫn đến số lượng lớn các bản sao bất thường của gen FGFR1. Ngoài ra, đột biến làm thay đổi các axit amin đơn trong gen FGFR1 được xác định trong một số loại u não.
Những thay đổi di truyền trong FGFR1 liên quan đến ung thư làm tăng bất thường hoạt động của protein FGFR1 và đẩy mạnh khả năng kích hoạt các phản ứng hóa học trong tế bào. Tín hiệu không được kiểm soát có thể thúc đẩy tế bào phát triển và phân chia liên tục nên có thể dẫn đến ung thư. Khuếch đại gen FGFR1 có liên quan đến tiên lượng kém hơn đối với một số bệnh ung thư và tăng khả năng khối u di căn đến các bộ phận khác của cơ thể.
Các vấn đề khác
Một số đột biến gen FGFR1 gây ra dạng thiểu năng sinh dục hypogonadotropic mà không bị suy giảm khứu giác. Dạng bệnh này gọi là thiểu năng sinh dục do thiểu năng sinh dục cô lập bình thường (normosmic Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism - nIHH). Tương tự như đột biến FGFR1 gây ra hội chứng Kallmann, những đột biến này làm giảm hoặc loại bỏ chức năng của protein FGFR1, từ đó ngăn không cho nó truyền tín hiệu đúng cách. Thiếu FGFR1 chức năng làm gián đoạn quá trình di chuyển của các tế bào thần kinh sản xuất GnRH trong não đang phát triển, ảnh hưởng đến quá trình sản xuất hormone giới tính, dẫn đến dậy thì muộn hoặc không xảy ra. Người ta chưa rõ tại sao một số đột biến gen FGFR1 lại ảnh hưởng đến khứu giác (dẫn đến hội chứng Kallmann) trong khi những đột biến khác thì không (dẫn đến nIHH). Một số đột biến gây ra hội chứng Kallmann trên một số người và nIHH trên những người khác.
Các tên gọi khác
- BFGFR
- C-FGR
- CD331
- CEK
- FGFR1_HUMAN
- Thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1 (tyrosine kinase 2 liên quan đến fms, hội chứng Pfeiffer)
- FLG
- FLJ14326
- FLT2
- Gen giống FMS
- Tyrosine kinase 2 giống FMS
- Thụ thể yếu tố tăng trưởng liên kết với heparin 1
- hydroxyaryl-protein kinase
- KAL2
- N-SAM tyrosine kinase
- protein-tyrosine kinase
- tyrosyl protein kinase
References
- Genetic Testing Information. FGFR1 fibroblast growth factor receptor 1 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved February 18, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2260
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 1; FGFR. Retrieved February 18, 2021 from https://omim.org/entry/136350
- U.S. National Library of Medicine. FGFR1 gene. Retrieved February 18, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/fgfr1/