Gen GLI3
Gen GLI3 nằm trên nhiễm sắc thể số 7 thuộc một họ gen tham gia định hình (khuôn mẫu) của nhiều mô và cơ quan trong giai đoạn phát triển ban đầu trước khi sinh. Để thực hiện vai trò này, protein tạo ra từ các gen trong họ GLI sẽ gắn vào một số vùng ADN để kiểm soát trạng thái bật hay tắt của gen tương ứng (biểu hiện gen). Do đó, protein GLI được gọi là các yếu tố phiên mã.
Chức năng chính
Protein trong họ GLI hoạt động theo cùng một đường phân tử như protein Sonic Hedgehog. Con đường này rất cần thiết cho giai đoạn phát triển sớm, nó tham gia trong quá trình phát triển của tế bào, biệt hóa tế bào và hình thành các cấu trúc như não và chi. Tùy thuộc vào tín hiệu từ Sonic Hedgehog, protein GLI3 có thể bật (kích hoạt) hoặc tắt (bất hoạt) các gen khác. Người ta đang xác định các gen mục tiêu của protein GLI3 trong giai đoạn phát triển.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng acrocallosal
Ít nhất hai đột biến gen GLI3 được báo cáo ở những người có các đặc điểm của hội chứng acrocallosal (acrocallosal syndrome) với biểu hiện đặc trưng gồm bất thường não, ngón tay và ngón chân thừa (polydactyly), khuôn mặt dị biệt, hai mắt rộng (hypertelorism) và trán nổi rõ. Những triệu chứng này trùng lặp đáng kể với hội chứng Greig cephalopolysyndactyly, vì vậy hội chứng acrocallosal do đột biến gen GLI3 đôi khi được coi là một dạng nghiêm trọng của hội chứng Greig cephalopolysyndactyly.
Đột biến gen GLI3 làm thay đổi các axit amin trong một vùng của protein GLI3, từ đó khiến protein rối loạn chức năng dẫn đến thay đổi sự biểu hiện của một số gen trong giai đoạn phát triển ban đầu. Vai trò của protein GLI3 đối với quá trình hình thành não và chi có thể giải thích tại sao đột biến dẫn đến bất thường não, polydactyly và các đặc điểm khác của hội chứng acrocallosal.
Xem thêm Hội chứng acrocallosalHội chứng Greig cephalopolysyndactyly
Ít nhất 120 đột biến gen GLI3 đã được xác định ở những người mắc hội chứng Greig cephalopolysyndactyly với biểu hiện đặc trựng gồm đa tật, tăng mỡ, trán rộng và đầu to bất thường (tật đầu to). Những thay đổi di truyền liên quan đến hội chứng Greig cephalopolysyndactyly bao gồm chèn hoặc xóa đoạn ADN và thay đổi các cặp base tại một số vùng quan trọng của gen. Ngoài ra, nguyên nhân cò có thể do các bất thường nhiễm sắc thể liên quan đến vùng chứa gen GLI3 của nhiễm sắc thể số 7. Những thay đổi di truyền ngăn một bản sao của gen trong mỗi tế bào sản xuất bất kỳ protein GLI3 chức năng nào, do đó chỉ còn một nửa lượng protein để kiểm soát biểu hiện của các gen mục tiêu trong quá trình phát triển ban đầu. Người ta vẫn chưa rõ làm thế nào mà giảm lượng protein GLI3 lại gián đoạn sự phát triển của các chi, đầu và mặt cũng như gây ra các đặc điểm khác của hội chứng Greig cephalopolysyndactyly.
Xem thêm Hội chứng Greig cephalopolysyndactylyHội chứng Pallister-Hall
Hơn 40 đột biến gen GLI3 gây ra hội chứng Pallister-Hall với biểu hiện đặc trưng bao gồm đa nang, u hamartoma vùng dưới đồi và dị dạng đường thở (viêm nắp thanh quản hai bên). Đa số các đột biến xảy ra gần giữa gen, chúng tạo ra tín hiệu dừng sớm trong hướng dẫn tạo protein GLI3, do đó tế bào tạo ra một phiên bản protein ngắn bất thường. Khác với protein GLI3 với chiều dài đầy đủ có thể bật hoặc tắt các gen mục tiêu, protein ngắn chỉ có thể kìm hãm biểu hiện gen. Mặc dù thay đổi này rõ ràng làm gián đoạn sự phát triển của phôi, người ta vẫn chưa biết chức năng bị thay đổi của protein GLI3 dẫn đến các biểu hiện đa dạng của hội chứng Pallister-Hall.
Xem thêm Hội chứng Pallister-HallCác vấn đề khác
Các đột biến gen GLI3 được tìm thấy ở những người có polydactyly mà không có các đặc điểm khác của hội chứng acrocallosal, hội chứng Greig cephalopolysyndactyly, hoặc hội chứng Pallister-Hall. Những trường hợp này xảy ra đơn lẻ hoặc không liên quan hội chứng vì polydactyly xuất hiện mà không có các dấu hiệu và triệu chứng khác. Đột biến gen GLI3 có thể gây ra một số dạng polydactyly đơn lẻ bao gồm loại đa khớp sau trục loại A (Postaxial polydactyly type A - PAP-A) và loại A/B (PAP-A/B) đặc trưng bởi thêm một ngón bên cạnh ngón tay út hoặc ngón chân nhỏ. Đột biến gen GLI3 cũng có thể gây ra bệnh đa sợi trước trục loại IV (Preaxial polydactyly type IV - PPD-IV) đặc trưng bởi các ngón phụ bên cạnh ngón tay cái hoặc ngón chân to (hallux) và dính một số ngón tay và ngón chân (cutaneous syndactyly). PPD-IV cũng có thể bao gồm thêm các ngón tại những vị trí khác trên bàn tay hoặc bàn chân. Dạng polydactyly thấy ở PPD-IV tương tự như dạng của hội chứng Greig cephalopolysyndactyly do đó một số nhà nghiên cứu cho rằng PPD-IV có thể là một dạng rất nhẹ của hội chứng.
Các tên gọi khác
- ACLS
- GCPS
- GLI-Kruppel family member GLI3 (Greig cephalopolysyndactyly syndrome)
- GLI3_HUMAN
- oncogene GLI3
- PAP-A
- PAPA
- PAPA1
- PAPB
- PHS
- PPDIV
- zinc finger protein GLI3
References
- Genetic Testing Information. GLI3 GLI family zinc finger 3 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved April 26, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2737
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. GLI-KRUPPEL FAMILY MEMBER 3; GLI3. Retrieved April 26, 2022 from https://omim.org/entry/165240
- National Library of Medicine. GLI3 gene. Retrieved April 26, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/gli3/