Gen GNAS

Ít nhất ba đột biến gen GNAS gây ra hội chứng McCune-Albright với triệu chứng liên quan đến xương, da và một số mô sản xuất hormone. Chúng dẫn đến một phiên bản protein G bất thường nên enzyme adenylate cyclase được bật liên tục, dẫn đến một số hormone được sản xuất quá mức nên cuối cùng các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng McCune-Albright xuất hiện.

Hội chứng McCune-Albright bắt nguồn từ đột biến soma không di truyền. Thay vì được truyền từ cha mẹ sang con cái, đột biến soma phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định. Hội chứng McCune-Albright gây ra bởi một đột biến ngẫu nhiên trên gen GNAS xảy ra rất sớm trong quá trình phát triển, dẫn đến một số tế bào có phiên bản bình thường của gen GNAS, trong khi các tế bào khác có phiên bản đột biến. Hiện tượng này được gọi là thể khảm. Mức độ nghiêm trọng và biểu hiện của bệnh phụ thuộc vào số lượng và vị trí của các tế bào mang gen GNAS đột biến.

Ít nhất hai đột biến gen GNAS gây ra chứng tăng sản tuyến thượng thận nguyên phát (primary macronodular adrenal hyperplasia) với biểu hiện nhiều khối u hình thành trong tuyến thượng thận (các tuyến sản xuất hormone nhỏ nằm trên đầu mỗi quả thận). Những khối u này làm tuyến thượng thận mở rộng (tăng sản) dẫn đến hormone cortisol được sản xuất nhiều hơn bình thường. Cortisol duy trì lượng đường trong máu, bảo vệ cơ thể khỏi căng thẳng thể chất và ngăn chặn viêm. Nồng độ cortisol tăng có thể dẫn đến biểu hiện tăng cân tại mặt và phần trên cơ thể, da mỏng, mất xương, mệt mỏi và các vấn đề sức khỏe khác.

Các đột biến gen GNAS tạo ra một protein G hoạt động quá mức, nó có thể làm tăng nồng độ adenylate cyclase dẫn đến sản sinh quá mức một hợp chất khác được gọi là AMP vòng (cAMP). cAMP dư có thể kích hoạt tế bào phát triển bất thường và dẫn đến các khối u thận đặc trưng.

Như trong hội chứng McCune-Albright, đột biến gen GNAS gây tăng sản thượng thận macronodular nguyên phát là đột biến soma xảy ra sớm trong quá trình phát triển phôi thai. Tế bào mang gen GNAS đột biến có thể hiện diện tại cả hai tuyến thượng thận.

Ít nhất 14 đột biến gen GNAS được xác định trên những người mắc chứng dị sản xương tiến triển (progressive osseous heteroplasia). Người bình thường thừa hưởng một bản sao mỗi gen từ mẹ và một bản sao từ cha. Đối với phần lớn các gen, cả hai bản sao đều hoạt động hoặc được "bật" trong tất cả các tế bào. Tuy nhiên, với một nhóm nhỏ gen, chỉ một trong hai bản sao hoạt động. Trong những gen này, chỉ bản sao được thừa kế từ cha có hoạt động, trong khi đối với các gen khác chỉ bản sao từ mẹ mới làm việc. Hiện tượng gen được kích hoạt tùy theo nguồn gốc được gọi là in dấu bộ gen.

Gen GNAS có mô hình in dấu bộ gen phức tạp. Tại một số bộ phận của cơ thể, bản sao gen của người mẹ hoạt động, trong khi tại những bộ phận khác, bản sao của người cha hoạt động. Bệnh dị sản xương tiến triển bắt nguồn từ nguyên nhân một số đột biến ảnh hưởng đến bản sao gen từ người cha. Những đột biến này phá vỡ chức năng của protein G và làm suy giảm khả năng điều chỉnh quá trình tạo xương, dẫn đến mô xương phát triển tại da và cơ.

Các đột biến tại gen GNAS cũng gây ra chứng loạn dưỡng xương di truyền Albright (Albright hereditary osteodystrophy) với biểu hiện đặc trưng như tầm vóc thấp, béo phì, ngón tay và ngón chân ngắn bất thường (brachydactyly), sự phát triển lạc chỗ của mô xương dưới da và các bất thường khác về xương. Khi một đột biến gây bệnh được di truyền từ mẹ, người bệnh thường kèm theo khả năng kháng nhiều loại hormone (bệnh giả tuyến cận giáp loại Ia, hoặc PHPIa). Một đột biến di truyền từ cha có thể gây bệnh mà không kèm vấn đề nội tiết, nó được gọi là bệnh giả tuyến cận giáp (pseudopseudohypoparathyroidism).

Đột biến soma gen GNAS được tìm thấy trong khối u của các tuyến nội tiết và trong các tổn thương dạng sợi (loạn sản) xảy ra tại xương. Những đột biến này dẫn đến một protein G hoạt động quá mức, nên tế bào phát triển bất thường. Bởi vì các tế bào có đột biến không phổ biến trong cơ thể như trong hội chứng McCune-Albright, sự phát triển bất thường chỉ giới hạn trong một tuyến hoặc tổn thương dạng sợi cụ thể.