Gen MSH2
Gen MSH2 nằm trên nhiễm sắc thể số 2, cung cấp hướng dẫn tạo ra một protein nắm vai trò thiết yếu trong công đoạn sửa chữa ADN. Protein này khắc phục các lỗi được tạo ra khi ADN được sao chép để chuẩn bị cho quá trình phân chia tế bào.
Protein MSH2 kết hợp với một trong hai protein MSH6 hoặc MSH3 (mỗi loại được tạo ra từ một gen khác nhau) tạo thành một phức hợp hai protein được gọi là dimer. Dimer có chức năng xác định vị trí các lỗi phát sinh trên ADN trong quá trình sao chép. Sau đó, một nhóm protein khác tên là dimer MLH1-PMS2 liên kết với dimer MSH2 để sửa lỗi bằng cách loại bỏ ADN không khớp rồi sao chép một đoạn mới. Gen MSH2 là một trong số các gen được gọi là gen gen sửa chữa ghép sai (mismatch repair). Hơn 10 đột biến gen MSH2 liên quan đến hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai (constitutional mismatch repair deficiency syndrome). Người bệnh có nguy cơ phát triển ung thư ruột kết (ruột già) và trực tràng (gọi chung là ung thư đại trực tràng), não và máu (bệnh bạch cầu hoặc ung thư hạch). Những bệnh ung thư này thường xảy ra lần đầu tiên trong thời thơ ấu, phần lớn các bệnh ung thư trong hội chứng thiếu cơ chế sửa chữa ghép sai được chẩn đoán trên những người dưới 18 tuổi. Nhiều bệnh nhân cũng phát triển những thay đổi về màu da (sắc tố) tương tự như những trường hợp u xơ thần kinh loại 1. Người mắc hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai thừa hưởng hai đột biến gen MSH2, một từ bố và một từ mẹ, trong khi người mắc hội chứng Lynch có một đột biến trong một bản sao của gen MSH6. Đột biến gen MSH2 làm mất phần lớn hoặc hoàn toàn công đoạn sản xuất protein MSH6. Bởi vì thiếu protein MSH6, hoạt động sửa lỗi ghép sai bị gián đoạn và các lỗi sao chép ADN không được khắc phục, từ đó lỗi tích tụ khi các tế bào bất thường tiếp tục phân chia. Những lỗi này làm gián đoạn nhiều gen khác liên quan đến các quá trình quan trọng của tế bào, như kiểm soát sự phát triển và phân chia tế bào (tăng sinh). Nếu tế bào phát triển không kiểm soát, chúng có thể hình thành nên ung thư. Người ta cho rằng các đặc điểm của bệnh u xơ thần kinh loại 1 trên những người mắc hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai bắt nguồn từ những thay đổi di truyền trên gen NF1, cụ thể hơn chính là các lỗi ghép sai cặp không được khắc phục. Những thay đổi này chỉ hiện diện trên một số tế bào nhất định (đột biến soma), trong khi đột biến gen NF1 có mặt trong tất cả các tế bào của cơ thể để gây ra bệnh u xơ thần kinh loại 1. Các đột biến gen MSH2 được báo cáo trong khoảng 20% các gia đình mắc hội chứng Lynch có đột biến gen. Hội chứng Lynch làm tăng nguy cơ mắc nhiều loại ung thư đặc biệt ung thư đại trực tràng. Người mắc hội chứng Lynch cũng có nguy cơ bị ung thư nội mạc tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư dạ dày, ruột non, ống túi mật, đường tiết niệu trên và não. Đến 75 tuổi, nguy cơ phát triển một trong những bệnh ung thư này lên đến 80% đối với phụ nữ và 75% đối với nam giới mang đột biến gen MSH2. Đột biến gen MSH2 dẫn đến một phiên bản protein MSH2 ngắn bất thường và không có chức năng, hoặc một phiên bản hoạt động kém, hoặc không có protein tạo ra từ một bản sao của gen. Suy giảm protein MSH2 chức năng dẫn đến gia tăng các lỗi ADN không được sửa chữa trong quá trình phân chia tế bào. Các sai sót tích tụ khi các tế bào tiếp tục phân chia, chúng có thể khiến các tế bào hoạt động không bình thường, từ đó làm tăng nguy cơ hình thành khối u trong ruột kết hoặc một bộ phận khác của cơ thể. Bởi vì có một số protein MSH2 chức năng được tạo ra từ bản sao bình thường của gen, hoạt động sửa lỗi trong hội chứng Lynch bị giảm nhưng không mất hoàn toàn như trong hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai cặp. Khác biệt về mức độ sửa chữa ADN có thể giải thích tại sao ung thư trong hội chứng Lynch thường phát triển tại tuổi trưởng thành, trong khi những bệnh trong hội chứng thiếu sửa chữa ghép sai thường ảnh hưởng trẻ em. Với một số ít người, đột biến gen MSH2 gây ra một biến thể của hội chứng Lynch được gọi là hội chứng Muir-Torre. Ngoài ung thư đại trực tràng, người bệnh có nguy cơ phát triển một số khối u da không phổ biến. Những khối u da hiếm gặp này bao gồm u tuyến bã nhờn và ung thư biểu mô tuyến, chúng xuất hiện trong các tuyến sản xuất chất nhờn gọi là bã nhờn (tuyến bã nhờn). Nhiều khối u phát triển nhanh gọi là u sừng cũng có thể xuất hiện trên những vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Những thay đổi di truyền trong gen MSH2 làm tăng nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng, cũng như các loại ung thư khác như một phần của hội chứng Lynch. Phụ nữ mắc hội chứng Lynch có 8–10% nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng so với mức trung bình 1,6% trong cộng đồng.Chức năng chính
Đột biến gây bệnh
Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai
Hội chứng Lynch
Ung thư buồng trứng
Các tên gọi khác
Tài liệu tham khảo