Gen HNF1A
Gen HNF1A nằm trên nhiễm sắc thể số 12, cung cấp hướng dẫn tạo ra một protein gọi là hepatocyte nuclear factor-1 alpha (HNF-1α). Protein HNF-1α hoạt động như một yếu tố phiên mã bằng cách liên kết vào một số vùng của ADN và kiểm soát hoạt động của gen. Mặc dù có mặt tại nhiều mô và cơ quan, HNF-1α dường như đặc biệt quan trọng trong gan và tuyến tụy.
Chức năng chính
Chức năng điều hòa hoạt động gen của protein HNF-1α rất quan trọng đối với quá trình tăng trưởng và phát triển của các tế bào beta trong tuyến tụy. Tế bào beta sản xuất và giải phóng insulin. Insulin có chức năng điều chỉnh đường huyết bằng cách kiểm soát lượng đường (ở dạng glucose) từ máu vào tế bào để sử dụng làm năng lượng. Protein HNF-1α cũng kiểm soát các gen liên quan đến sự phát triển của gan. Bằng cách kiểm soát các gen điều chỉnh cơ chế phát triển và tồn tại của tế bào, protein HNF-1α hoạt động như một chất ức chế khối u, nó giúp ngăn chặn các tế bào phát triển và phân chia quá nhanh hoặc mất kiểm soát.
Cấu trúc của HNF-1α bao gồm các vùng chức năng quan trọng giúp nó thực thi nhiệm vụ. Một trong số đó là vùng dimerization, rất quan trọng với các tương tác protein. Vùng này cho phép các protein HNF-1α tương tác với nhau hoặc với các protein khác có cấu trúc tương tụ để tạo ra một đơn vị hai protein (dimer) có chức năng như một yếu tố phiên mã. Một vùng khác là vùng liên kết ADN, giúp protein gắn với các vị trí trên ADN, cho phép dimer kiểm soát hoạt động của gen.
Đột biến gây bệnh
Tiểu đường khởi phát tuổi trưởng thành
Các đột biến gen HNF1A gây ra bệnh tiểu đường khởi phát tuổi trưởng thành (maturity-onset diabetes of the young hay MODY), người bệnh có mức đường huyết cao bất thường. Dạng bệnh tiểu đường này thường bắt đầu trước tuổi 30. Đột biến gen HNF1A gây ra loại MODY phổ biến nhất là HNF1A-MODY (MODY3). Các triệu chứng ban đầu do đường huyết tăng cao, bao gồm đi tiểu thường xuyên (đa niệu), khát nước quá mức, mệt mỏi, mờ mắt, giảm cân và nhiễm trùng da tái phát. Theo thời gian, nếu đường huyết không được kiểm soát có thể dẫn đến các vấn đề về mắt và thận.
Đột biến gen HNF1A gây ra HNF1A-MODY xảy ra tại một trong hai bản sao của gen trong mỗi tế bào, dẫn đến protein HNF-1α bị thay đổi và không thể hoạt động bình thường. Một số đột biến cản trở protein HNF-1α hình thành dimer, số khác ngăn không cho protein đi vào nhân và tương tác với ADN, số khác lại ngăn không cho yếu tố phiên mã gắn vào ADN để kiểm soát hoạt động của gen. Những thay đổi này làm gián đoạn quá trình phiên mã, dẫn đến thay đổi hoạt động của gen trong tế bào. Cuối cùng quá trình phát triển và chức năng của tế bào beta bị suy giảm, nên tế bào sản xuất insulin kém hơn bình thường và không đủ đáp ứng với lượng đường trong máu. Nồng độ đường huyết tăng cao dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh tiểu đường tuổi trưởng thành.
Hiếm khi bệnh nhân HNF1A-MODY phát triển một hoặc nhiều khối u gan lành tính gọi là u tuyến tế bào gan. Ở những bệnh nhân này, đột biến xảy ra trên bản sao thứ hai của gen HNF1A trong tế bào gan gọi là đột biến soma không di truyền. Người ta vẫn chưa rõ làm thế nào mà các đột biến lại khiến tế bào gan phát triển không kiểm soát rồi hình thành khối u.
Cường insulin bẩm sinh
Bệnh tiểu đường tuýp 1
Các vấn đề khác
U tuyến tế bào gan cũng xảy ra ở những người không mắc HNF1A-MODY, khi các khối u liên quan đến đột biến soma trên cả hai bản sao của gen HNF1A. Mặc dù hiếm gặp, nhưng u tuyến tế bào gan xảy ra ở nữ giới nhiều hơn ở nam giới, hầu hết người mắc bệnh đều phát triển một khối u duy nhất. U tuyến tế bào gan xóa HNF1A (HNF1A-mutated hepatocellular adenoma hay H-HCA) chiếm khoảng 30–40% loại khối u gan này. Các đột biến gen HNF1A làm giảm hoặc loại bỏ chức năng của protein HNF-1α trong những tế bào gan bị ảnh hưởng. Người ta chưa rõ bằng cách nào protein HNF-1α mất chức năng lại khiến các tế bào phát triển không kiểm soát và hình thành các khối u.
Các tên gọi khác
- HNF1 Homeobox A Gene
- LFB1
- TCF1
References
- Genetic Testing Information. HNF1A HNF1 homeobox A [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved December 29, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6927
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. HNF1 HOMEOBOX A; HNF1A. Retrieved December 29, 2021 from https://omim.org/entry/142410
- U.S National Library of Medicine. HNF1A gene. Retrieved December 29, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/hnf1a/