Gen PIGA

Các đột biến gen PIGA gây ra bệnh đái huyết sắc tố kịch phát về đêm (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria - PNH). Người bệnh có các đợt tiểu ra máu (huyết sắc tố niệu) do các tế bào hồng cầu bị phân hủy. Họ còn có xu hướng phát triển cục máu đông (huyết khối) và các bất thường tế bào máu khác.

Các đột biến gen PIGA gây bệnh xảy ra trong quá trình sống và chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định, chúng được gọi là đột biến soma không di truyền. Để bệnh phát triển, một hoặc nhiều đột biến soma PIGA xuất hiện trong các tế bào tạo máu được gọi là tế bào gốc tạo máu. Tế bào gốc tạo máu sản xuất hồng cầu vận chuyển oxy, bạch cầu bảo vệ cơ thể khỏi nhiễm trùng và tiểu cầu liên quan đến quá trình đông máu. Khi các tế bào gốc tạo máu bất thường nhân lên, chúng hình thành quần thể các tế bào máu bất thường bên cạnh các tế bào máu bình thường được tạo ra bởi các tế bào gốc tạo máu không bị thay đổi di truyền. Tỉ lệ tế bào máu bất thường trong cơ thể ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.

Một số biến thể gen PIGA làm thay đổi số lượng hoặc loại axit amin trong protein PIG-A, nên protein bị suy giảm chức năng, trong khi các biến thể khác dẫn đến tín hiệu dừng sớm trong hướng dẫn tạo ra PIG-A. Do đó, một phiên bản protein nhỏ bất thường, không ổn định và dễ bị phá vỡ được tạo ra. Chỉ cần một đột biến xảy ra trong gen PIGA là có thể làm giảm hoặc loại bỏ nghiêm trọng chức năng của PIG-A, bởi vì con người chỉ có một bản sao hoạt động của gen PIGA trong mỗi tế bào. (Gen PIGA nằm trên nhiễm sắc thể X. Nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X, trong khi nữ giới có hai nhiễm sắc thể X. Quá trình bất hoạt X sẽ tắt một bản sao của nhiễm sắc thể X, do đó nữ giới cũng chỉ có một bản sao hoạt động của nhiễm sắc thể X trong mỗi tế bào cơ thể).

Các tế bào có ít hoặc thiếu protein PIG-A không thể tạo ra neo GPI, do đó protein neo GPI bị thiếu trên bề mặt tế bào. Hai protein neo GPI quan trọng thường xuất hiện trên bề mặt các tế bào hồng cầu để bảo vệ hồng cầu khỏi bị phá vỡ trong các phản ứng miễn dịch. Nếu thiếu các protein này, tế bào hồng cầu bất thường sẽ bị phá hủy sớm, dẫn đến huyết sắc tố niệu và các đặc điểm khác của PNH. Người ta vẫn chưa rõ vì sao những thay đổi trong gen PIGA lại ảnh hưởng đến nhiều loại tế bào máu khác như.

Các đột biến di truyền (đột biến dòng mầm) trong gen PIGA có thể gây ra chứng thiếu PIGA với một loạt các tình trạng có nhiều đặc điểm và mức độ nghiêm trọng khác nhau. Người bệnh nặng thường bị thiểu năng trí tuệ nghiêm trọng, co giật được gọi là co thắt trẻ sơ sinh, yếu cơ, khuôn mặt dị biệt, các bất thường não và tủy sống (hệ thần kinh trung ương) các hệ thống. Người bệnh nhẹ hơn bị thiểu năng trí tuệ từ nhẹ đến trung bình, co thắt trẻ sơ sinh và các cơn co giật khác thường có thể điều trị.

Các biến thể dòng mầm hiện diện trong mọi tế bào của cơ thể (trái ngược với các biến thể soma gây ra PNH chỉ xuất hiện trong một số tế bào). Các biến thể gen PIGA làm giảm chức năng của protein PIG-A trong tế bào. Nghiên cứu cho thấy mức độ bệnh tùy thuộc vào hoạt động còn lại của PIG-A: PIG-A hoạt động rất ít gây ra các dấu hiệu và triệu chứng nghiêm trọng hơn. Những thay đổi làm giảm số lượng protein neo GPI chỉ trên một số tế bào. Người ta nghi ngờ thiếu chức năng PIG-A làm suy yếu hoạt động của các cấu trúc tế bào được gọi là ti thể (trung tâm sản xuất năng lượng của tế bào) mặc dù cơ chế chưa rõ ràng. Người ta vẫn đang xác định xem các biến thể gen PIGA dẫn đến đặc điểm của bệnh thiếu PIGA như thế nào.