Nhiễm sắc thể X
Nhiễm sắc thể X là một trong hai nhiễm sắc thể giới tính ở người (nhiễm sắc thể còn lại là nhiễm sắc thể Y). Các nhiễm sắc thể giới tính tạo thành một trong 23 cặp nhiễm sắc thể của con người trong mỗi tế bào. Nhiễm sắc thể X có khoảng 155 triệu cặp base ADN và chiếm khoảng 5% tổng số ADN trong tế bào.
Tổng quan
Bình thường trong tế bào, mỗi người có một cặp nhiễm sắc thể giới tính. Nữ giới có hai nhiễm sắc thể X trong khi nam giới có một nhiễm sắc thể X và một nhiễm sắc thể Y. Trong giai đoạn phát triển sớm của phôi, một trong hai nhiễm sắc thể X bị bất hoạt ngẫu nhiên và vĩnh viễn trong các tế bào không phải tế bào trứng. Hiện tượng này được gọi là bất-hoạt-X (X-inactivation) hoặc lyonization. Bất-hoạt-X đảm bảo phụ nữ cũng như nam giới có một bản sao hoạt động của nhiễm sắc thể X trong mỗi tế bào cơ thể. Vì bất-hoạt-X ngẫu nhiên nên nữ giới bình thường có nhiễm sắc thể X thừa hưởng từ mẹ hoạt động trong một số tế bào và nhiễm sắc thể X thừa hưởng từ bố hoạt động trong các tế bào khác.
Một số gen trên nhiễm sắc thể X thoát khỏi trạng thái bất hoạt. Nhiều gen này nằm ở đầu mỗi nhánh của nhiễm sắc thể X tại những vùng gọi là vùng giả nhiễm sắc thể thường (pseudoautosomal region). Mặc dù nhiều gen chỉ có trên nhiễm sắc thể X, nhưng các gen ở vùng giả nhiễm sắc thể thường có trên cả hai nhiễm sắc thể giới tính. Do đó, cả nam và nữ đều có hai bản sao của những gen này. Nhiều gen trong vùng giả nhiễm sắc thể thường rất cần thiết cho quá trình phát triển bình thường.
Xác định gen trên mỗi nhiễm sắc thể là lĩnh vực nghiên cứu đầy tiềm năng và ứng dụng cao trong nghiên cứu di truyền. Vì các nhà nghiên cứu áp dụng các phương pháp tiếp cận khác nhau để dự đoán số lượng gen trên mỗi nhiễm sắc thể nên số lượng gen ước tính sẽ khác nhau. Nhiễm sắc thể X có thể chứa 800-900 gen mang thông tin di truyền để tạo ra protein. Các protein này thực hiện nhiều vai trò khác nhau trong cơ thể.
Đột biến gây bệnh
Các tình trạng sau đây liên quan đến sự thay đổi cấu trúc hoặc thay đổi số lượng bản sao của nhiễm sắc thể X.
Rối loạn phát triển tinh hoàn 46,XX
Rối loạn phát triển tinh hoàn 46,XX giới tính xảy ra khi có hai nhiễm sắc thể X trong mỗi tế bào, người bệnh có kiểu di truyền XX của nữ nhưng hình dạng bên ngoài lại giống nam. Nguyên nhân chủ yếu do trao đổi vật chất di truyền bất thường giữa các nhiễm sắc thể (chuyển vị) xảy ra ngẫu nhiên trong quá trình hình thành các tế bào tinh trùng ở bố của người bệnh. Chuyển vị ảnh hưởng đến gen quy định phát triển bào thai thành nam giới (gen SRY). Gen SRY bình thường hiện diện trên nhiễm sắc thể Y, nhưng người bệnh lại mang gen SRY bị đặt sai vị trí và hầu như luôn nằm trên nhiễm sắc thể X. Thai nhi có nhiễm sắc thể X mang gen SRY sẽ phát triển thành nam giới mặc dù không có nhiễm sắc thể Y.
Xem thêm Rối loạn phát triển tinh hoàn 46,XXHội chứng 48,XXXY
Hội chứng 48,XXXY xảy ra ở nam giới gây thiểu năng trí tuệ, chậm phát triển, khác biệt về thể chất và không có khả năng làm cha (vô sinh). Nguyên nhân do có thêm hai nhiễm sắc thể X trong mỗi tế bào. Nam giới mắc hội chứng 48,XXXY có nhiễm sắc thể Y bình thường cùng với 3 bản sao của nhiễm sắc thể X trong tổng số 48 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào.
Có thêm bản sao của các gen trên nhiễm sắc thể X ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh của quá trình phát triển bao gồm cả phát triển giới tính trước khi sinh và ở tuổi dậy thì. Người ta đang nghiên cứu để xác định gen nào góp phần vào sự khác biệt thể chất và phát triển ở hội chứng 48,XXXY.
Hội chứng 48,XXXY đôi khi được mô tả như một biến thể của hội chứng Klinefelter. Tuy nhiên, các đặc điểm của hội chứng 48,XXXY có xu hướng nghiêm trọng hơn hội chứng Klinefelter và ảnh hưởng đến nhiều bộ phận của cơ thể hơn.
Hội chứng 48,XXYY
Hội chứng 48,XXYY xảy ra ở nam giới gây vô sinh, rối loạn phát triển và hành vi, các vấn đề sức khỏe khác. Nguyên nhân có thêm một nhiễm sắc thể X và thêm một nhiễm sắc thể Y trong tế bào của nam giới. Vật liệu di truyền dư thừa từ nhiễm sắc thể X cản trở phát triển giới tính nam, ngăn cản tinh hoàn hoạt động bình thường và giảm mức testosterone (một loại hormone chỉ đạo quá trình phát triển sinh dục nam) ở nam vị thành niên và trưởng thành. Các bản sao dư thừa của gen từ vùng pseudoautosomal của các nhiễm sắc thể X và Y góp phần thêm các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng 48,XXYY, tuy nhiên các gen cụ thể vẫn chưa được xác định.
Hội chứng 49,XXXXY
Hội chứng 49,XXXXY xảy ra ở nam giới gây ra thiểu năng trí tuệ, chậm phát triển (đặc biệt là về giọng nói và ngôn ngữ), khác biệt về thể chất và vô sinh. Nguyên nhân do dư 3 nhiễm sắc thể X trong mỗi tế bào. Nam giới mắc hội chứng 49,XXXXY có nhiễm sắc thể Y bình thường cùng với 4 bản sao của nhiễm sắc thể X trong tổng số 49 nhiễm sắc thể.
Dư bản sao của nhiều gen trên nhiễm sắc thể X ảnh hưởng đến nhiều mặt của quá trình phát triển bao gồm phát triển giới tính trước khi sinh và ở tuổi dậy thì. Người ta đang làm việc để xác định gen nào góp phần gây ra khác biệt về thể chất và bất thường phát triển ở hội chứng 49,XXXXY.
Hội chứng 49,XXXXY đôi khi được mô tả như một biến thể của hội chứng Klinefelter. Tuy nhiên, các đặc điểm của hội chứng 49,XXXXY có xu hướng nghiêm trọng hơn so với hội chứng Klinefelter và ảnh hưởng đến nhiều bộ phận của cơ thể hơn.
Tắc ruột giả
Tắc ruột giả xảy ra khi có biểu hiện giảm các cơn co cơ phối hợp để di chuyển thức ăn qua đường tiêu hóa (nhu động ruột), nguyên nhân có thể do những thay đổi di truyền liên quan đến nhiễm sắc thể X.
Một số người bị tắc ruột giả có mang đột biến lặp đoạn hoặc mất đoạn liên quan đến gen FLNA trên nhiễm sắc thể X. Protein tạo ra từ gen này là filamin A giúp hình thành mạng lưới phân nhánh của khung xương tế bào, từ đó tạo nên cấu trúc tế bào, cho phép tế bào thay đổi hình dạng và di chuyển.
Người ta tin rằng những thay đổi trong nhiễm sắc thể X liên quan đến gen FLNA làm suy giảm chức năng của protein filamin A, từ đó ảnh hưởng đến hình dạng của các tế bào trong cơ trơn của đường tiêu hóa trong quá trình phát triển trước khi sinh, dẫn đến những bất thường trong lớp cơ này. Cơ trơn lót các cơ quan nội tạng, chúng co lại và giãn ra mà không bị kiểm soát có ý thức. Trong đường tiêu hóa, cơ trơn phân lớp bất thường có thể cản trở nhu động ruột.
Mất đoạn hoặc lặp đoạn chứa gen FLNA cũng có thể bao gồm các gen liền kề khác trên nhiễm sắc thể X. Thay đổi trong các gen lân cận có thể gây ra một số dấu hiệu và triệu chứng khác như bất thường thần kinh và khuôn mặt dị biệt ở một số người bệnh.
Hội chứng Klinefelter
Hội chứng Klinefelter xảy ra nam giới có thể ảnh hưởng đến phát triển thể chất và trí tuệ. Nguyên nhân do có thêm một bản nhiễm sắc thể X. Nam giới mắc hội chứng Klinefelter có nhiễm sắc thể Y bình thường cùng với hai bản sao của nhiễm sắc thể X trong tổng cộng 47 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào (47,XXY).
Thêm một bản sao các gen trên nhiễm sắc thể X tác động đến nhiều mặt của quá trình phát triển bao gồm cả phát triển giới tính trước khi sinh và tuổi dậy thì. Người ta đang nghiên cứu để xác định những gen nào góp phần gây nên những bất thường về phát triển và khác biệt về thể chất ở những người bị hội chứng Klinefelter.
Một số người mang các đặc điểm của hội chứng Klinefelter chỉ có thêm một nhiễm sắc thể X trong một số tế bào trong khi các tế bào khác có một nhiễm sắc thể X và một nhiễm sắc thể Y. Trường hợp này gọi là hội chứng Klinefelter thể khảm (46,XY/47,XXY). Nam giới mắc hội chứng Klinefelter thể khảm có thể biểu hiện nhẹ hơn so với những người có thêm một nhiễm sắc thể X trong tất cả các tế bào, mức độ bệnh tùy thuộc vào tỷ lệ tế bào có dư nhiễm sắc thể X.
Một số trường hợp có nhiều hơn một nhiễm sắc thể X trong mỗi tế bào đôi khi được coi là các biến thể của hội chứng Klinefelter, bao gồm hội chứng 48,XXXY và hội chứng 49,XXXXY. Biểu hiện bệnh có xu hướng nghiêm trọng hơn so với hội chứng Klinefelter và ảnh hưởng đến nhiều bộ phận của cơ thể hơn.
Xem thêm hội chứng KlinefelterHội chứng microphthalmia với bớt da
Mất đoạn trong vùng Xp22 của nhiễm sắc thể X gây ra hội chứng microphthalmia với vết bớt da (microphthalmia with linear skin defects syndrome). Biểu hiện bệnh gồm mắt nhỏ hoặc kém phát triển (bệnh mắt nhỏ) và các bớt da dạng vết dài bất thường trên đầu và cổ.
Vùng Xp22 có gen HCCS mang thông tin tổng hợp nên enzyme holocytochrome loại-c synthase. Enzyme này giúp sản xuất một phân tử gọi là cytochrome C. Cytochrome C tham gia vào quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, qua đó ty thể tạo ra adenosine triphosphate (ATP) - nguồn năng lượng chính của tế bào. Cytochrome C cũng tham gia quá trình tự hủy tế bào (apoptosis).
Mất đoạn chứa gen HCCS ngăn cản sản xuất enzyme holocytochrome loại-c synthase. Phụ nữ có hai nhiễm sắc thể X nên một số tế bào sản xuất đủ lượng enzyme này trong khi các tế bào khác thì không, dẫn đến tổng lượng enzyme giảm làm xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.
Nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X nên mất đoạn chứa gen HCCS dẫn đến mất hoàn toàn enzyme holocytochrome loại-c synthase, từ đó có thể gây chết lưu rất sớm trong quá trình phát triển thai vì vậy hầu như không có nam giới nào được sinh ra với hội chứng microphthalmia với bớt da. Một số người bệnh có ngoại hình nam nhưng có hai nhiễm sắc thể X đã được ghi nhận.
Giảm lượng enzyme holocytochrome loại-c synthase khiến tế bào suy giảm khả năng tạo ra năng lượng, từ đó có thể làm hư hại tế bào. Ngoài ra, nếu không có enzyme holocytochrome loại-c synthase, các tế bào bị tổn thương có thể bỏ qua quá trình apoptosis. Thay vào đó, chúng có thể chết hoại tử, từ đó gây viêm và tổn thương các tế bào lân cận. Trong quá trình khởi phát sớm, tổn thương tế bào lan rộng có thể gây ra các bất thường về mắt và da đặc trưng của hội chứng microphthalmia với bớt da.
Hội chứng XXX
Hội chứng XXX (còn được gọi là 47,XXX hoặc trisomy X) xuất hiện do có dư một bản sao nhiễm sắc thể X trong mỗi tế bào của phụ nữ. Phụ nữ mắc hội chứng XXX có ba nhiễm sắc thể X trong tổng số 47 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào. Một bản sao thừa của nhiễm sắc thể X có thể gây biểu hiện gồm tầm vóc cao, chậm phát triển, học tập khó và các đặc điểm khác.
Một số phụ nữ mắc hội chứng XXX chỉ có thêm một nhiễm sắc thể X trong một số tế bào. Hiện tượng này gọi là khảm 46,XX/47,XXX.
Phụ nữ còn có thể mang nhiều bản sao của nhiễm sắc thể X hơn nữa (48,XXXX hoặc 49,XXXXX) nhưng rất hiếm. Khi số lượng nhiễm sắc thể giới tính thừa quá nhiều, kéo theo tăng nguy cơ thiểu năng trí tuệ, học tập khó, dị tật bẩm sinh và các vấn đề sức khỏe khác.
Xem thêm Hội chứng XXXHội chứng Turner
Hội chứng Turner do tế bào của phụ nữ có một nhiễm sắc thể X bình thường và nhiễm sắc thể X còn lại bị thiếu hoặc bị thay đổi cấu trúc. Thiếu vật liệu di truyền ảnh hưởng đến quá trình phát triển trước và sau khi sinh, dẫn đến tầm vóc thấp bé, buồng trứng có vấn đề và các đặc điểm khác của hội chứng Turner.
Khoảng một nửa số người mắc hội chứng Turner mang một nhiễm sắc X (45,X) nên mỗi tế bào trong cơ thể họ chỉ có một bản sao của nhiễm sắc thể X thay vì hai nhiễm sắc thể giới tính như bình thường. Hội chứng Turner cũng có thể xảy ra nếu một trong các nhiễm sắc thể giới tính bị thiếu một phần hoặc chuyển vị thay vì mất đi.
Một số phụ nữ mắc hội chứng Turner có thay đổi nhiễm sắc thể chỉ trong một số tế bào nên được gọi là thể khảm. Khi đó một số tế bào có hai nhiễm sắc thể giới tính thông thường (hai nhiễm sắc thể X hoặc một nhiễm sắc thể X và một nhiễm sắc thể Y), trong khi các tế bào khác chỉ có một bản sao của nhiễm sắc thể X..
Người ta chưa xác định được gen nào trên nhiễm sắc thể X chịu trách nhiệm cho hầu hết các đặc điểm của hội chứng Turner. Tuy nhiên, họ đã xác định được gen SHOX đóng vài trò quan trọng trong sự phát triển và tăng trưởng của xương. Gen SHOX nằm trong vùng pseudoautosomal của nhiễm sắc thể giới tính. Thiếu một bản sao của gen này có thể khiến tầm vóc thấp và bất thường xương ở phụ nữ mắc hội chứng Turner.
Xem thêm Hội chứng TurnerTăng trưởng nhanh liên-kết-X
Một lượng nhỏ vật chất di truyền trên nhiễm sắc thể X được lặp lại gây ra bệnh tăng trưởng nhanh liên-kết-X (X-linked acrogigantism - X-LAG) đặc trưng bởi tốc độ tăng trưởng nhanh bất thường bắt đầu từ khi còn bé. Người bệnh có thể gặp các vấn đề do tuyến yên mở rộng (tăng sản) hoặc phát triển khối u không phải ung thư trong tuyến yên (u tuyến yên). Tuyến yên là một tuyến nhỏ ở đáy não sản xuất hormone kiểm soát nhiều chức năng quan trọng của cơ thể bao gồm hormone tăng trưởng. Tuyến yên bất thường tiết ra nhiều hormone tăng trưởng hơn bình thường dẫn đến biểu hiện phát triển nhanh ở những người bị X-LAG.
Lặp đoạn Xq26.3 xảy ra tại vị trí q26.3 trên nhánh dài (q) của nhiễm sắc thể X. Đoạn lặp có thể chứa một số gen nhưng chỉ cần lặp lại gen GPR101 là đủ để gây ra X-LAG. Gen GPR101 mang thông tin di truyền tạo ra một loại protein mà chức năng vẫn chưa rõ ràng mặc dù dường như nó liên quan đến sự phát triển của các tế bào trong tuyến yên hoặc quá trình giải phóng hormone tăng trưởng từ tuyến.
Lặp lại gen GPR101 dẫn đến dư thừa protein GPR101. Người ta vẫn chưa rõ bằng cách nào mà protein GPR101 dư thừa dẫn đến u tuyến yên hoặc tăng sản hay giải phóng hormone tăng trưởng dư thừa.
Các vấn đề khác
Các vấn đề liên quan đến nhiễm sắc thể giới tính thường ảnh hưởng đến quy định giới tính (cho dù người đó có các đặc điểm giới tính của nam hay nữ), phát triển giới tính và khả năng có con (khả năng sinh sản). Các dấu hiệu và triệu chứng rất khác nhau và mức độ từ nhẹ đến nặng. Nguyên nhân có thể do thừa hoặc thiếu bản sao của nhiễm sắc thể giới tính hoặc do những thay đổi trong cấu trúc nhiễm sắc thể.
References
- National Human Genome Research Institute. Chromosome Abnormalities. Retrieved November 16, 2020 from https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Chromosome-Abnormalities-Fact-Sheet
- U.S National Library of Medicine. Y chromosome. Retrieved November 16, 2020 from https://medlineplus.gov/genetics/chromosome/x/