Gen PMP22
Gen PMP22 nằm trên nhiễm sắc thể số 17, cung cấp hướng dẫn tạo ra một protein gọi là protein myelin ngoại vi 22 (Peripheral Myelin Protein 22 – PMP22). Protein này có mặt trong hệ thống thần kinh ngoại vi (vùng kết nối não và tủy sống với các cơ và các tế bào cảm giác phát hiện ra các cảm giác như chạm, đau, nóng và âm thanh).
Chức năng chính
Myelin là chất bảo vệ bao bọc dây thần kinh và thúc đẩy quá trình truyền các xung thần kinh hiệu quả, protein PMP22 là một thành phần của myelin. Protein PMP22 được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào Schwann bao bọc xung quanh và cách ly các dây thần kinh. Trong tế bào Schwann, PMP22 đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển và duy trì myelin. Nghiên cứu cho thấy protein PMP22 đặc biệt quan trọng trong cơ chế bảo vệ dây thần kinh khỏi áp lực vật lý, giúp chúng phục hồi cấu trúc sau khi bị chèn ép hoặc nén. Chèn ép có thể làm gián đoạn tín hiệu thần kinh, dẫn đến cảm giác tê cứng chân tay. Dây thần kinh có khả năng phục hồi sau khi bị chèn ép trong các hoạt động bình thường hàng ngày (ví dụ khi ngồi lâu), từ đó giữ cho chân tay không bị mất cảm giác. Gen PMP22 cũng tham gia trong sự phát triển của tế bào Schwann và quá trình tế bào trưởng thành để thực hiện các chức năng chuyên biệt.
Trước khi trở thành một phần của myelin, protein PMP22 được sản xuất rồi xử lý và đóng gói trong các cấu trúc tế bào chuyên biệt gọi là lưới nội chất và bộ máy Golgi. Hoàn thành các bước xử lý và đóng gói này rất quan trọng để myelin có thể hoạt động đúng chức năng.
Đột biến gây bệnh
Charcot-Marie-Tooth
Các đột biến gen PMP22 gây ra một số dạng rối loạn thần kinh gọi là bệnh Charcot-Marie-Tooth. Rối loạn này làm tổn thương các dây thần kinh ngoại vi, có thể dẫn đến mất cảm giác và hao mòn (teo) các cơ ở bàn chân, cẳng chân và bàn tay.
Lặp đoạn trên nhiễm sắc thể số 17 tạo ra thêm một bản sao gen PMP22 trong mỗi tế bào, đây chính là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra bệnh Charcot-Marie-Tooth loại 1A (CMT1A). Gen thừa dẫn đến sản xuất quá mức protein PMP22. Mối liên hệ giữa thừa protein PMP22 và các biểu hiệu lâm sàng của CMT1A là không rõ ràng. Nghiên cứu cho thấy lượng protein PMP22 dư thừa vượt quá khả năng xử lý của tế bào, dẫn đến tích tụ protein chưa qua xử lý và không có chức năng, từ đó có thể làm giảm hình thành myelin và gián đoạn các hoạt động khác của tế bào Schwann, dẫn đến mất ổn định và mất myelin (khử myelin). Quá trình khử myelin làm các dây thần kinh ngoại vi giảm khả năng kích hoạt những cơ được sử dụng để chuyển động hoặc chuyển tiếp thông tin từ các tế bào cảm giác trở lại não. Thông thường, bắt đầu từ tuổi vị thành niên, người bệnh bị teo cơ cẳng chân và bàn tay, giảm độ nhạy cảm với xúc giác, nóng và lạnh.
CMT1A cũng được gây ra bởi các đột biến thêm, xóa hoặc thay đổi các axit amin được sử dụng để tạo ra protein PMP22. Protein bị thay đổi được xử lý chậm hơn và một số được xử lý bất thường. Quá trình xử lý PMP22 bị gián đoạn, từ đó suy giảm chức năng bình thường của tế bào Schwann, dẫn đến khử men và tạo ra các dấu hiệu và triệu chứng của CMT1A.
Ngoài các vấn đề về cơ và cảm giác, một số người còn gặp phải tình trạng mất thính lực với một dạng bệnh Charcot-Marie-Tooth loại 1E (CMT1E), liên quan đến thay thế và loại bỏ một số axit amin trong gen PMP22. Đột biến được báo cáo thường xuyên nhất gây mất thính giác làm thay thế axit amin alanin bằng proline tại vị trí protein 67 (Ala67Pro).
Một số đột biến gen PMP22 gây ra một dạng nghiêm trọng của bệnh Charcot Marie Tooth đôi khi gọi là bệnh Dejerine-Sottas hoặc bệnh Charcot-Marie-Tooth loại 3. Dạng rối loạn này thường bắt đầu ở trẻ sơ sinh, làm cơ yếu và teo, chậm phát triển kỹ năng vận động như đi bộ. Đột biến làm giảm số lượng protein PMP22 chức năng trong tế bào. Người ta chưa rõ lý do tại sao chúng gây ra các biểu hiện nghiêm trọng hơn so với đột biến gây ra CMT1A. Các nghiên cứu cho thấy hoạt động của tế bào nhạy cảm với lượng protein PMP22, do đó nếu có quá nhiều hoặc quá ít protein này đều có thể gây ra bệnh.
Xem thêm Bệnh Charcot-Marie-ToothBệnh thần kinh ngoại biên di truyền với liệt cơ dưới áp lực
Mất một bản sao của gen PMP22 trong mỗi tế bào là nguyên nhân di truyền phổ biến nhất của bệnh thần kinh ngoại biên di truyền với liệt cơ dưới áp lực (hereditary neuropathy with liability to pressure palsies). Biểu hiện đặc trưng bao gồm các đợt tê, ngứa ran hoặc mất chức năng cơ tái diễn, thường gây ra bởi áp lực lên dây thần kinh ở cánh tay hoặc chân. Mất một bản sao gen PMP22 làm giảm khoảng một nửa số lượng protein PMP22 được tạo ra. Rối loạn này cũng có thể do đột biến gen PMP22 làm thay đổi các axit amin đơn lẻ trong protein PMP22 hoặc dẫn đến một protein nhỏ bất thường bị phá vỡ nhanh chóng. Hậu quả do thiếu protein PMP22 vẫn chưa rõ ràng. Thiếu protein PMP22 có thể ảnh hưởng đến cấu trúc của bao myelin, làm giảm truyền các xung thần kinh. Ngoài ra, các dây thần kinh phục hồi kém sau chèn ép nên cũng làm gián đoạn tín hiệu thần kinh, từ đó gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.
Hội chứng Yuan-Harel-Lupski
Có thêm một bản sao gen PMP22 trong mỗi tế bào là nguyên nhân dẫn đến nhiều đặc điểm chính của hội chứng Yuan-Harel-Lupski (YUHAL) gây ra nhiều vấn đề thần kinh. Một số đặc điểm của bệnh đặc biệt là yếu cơ và giảm nhạy cảm với xúc giác, nóng và lạnh ở cẳng chân và bàn chân, tương tự như CMT1A. Các biểu hiện khác của hội chứng YUHAL bao gồm chậm phát triển và các vấn đề hành vi.
Hội chứng YUHAL có nguyên nhân do sao chép bất thường (lặp đoạn) một đoạn nhỏ trong vùng p12-p11.2 trên nhánh (p) ngắn của nhiễm sắc thể 17. Trong hội chứng YUHAL, các đoạn được nhân đôi có kích thước từ 3,2 triệu cặp base (3,2Mb) đến 19,7Mb. Các đoạn này chứa gen PMP22 và một gen gần đó được gọi là RAI1, đôi khi còn các gen khác.
Như trong bệnh Charcot-Marie-Tooth, thêm một bản sao gen PMP22 dẫn đến các vấn đề thần kinh, bất thường ở cẳng chân và bàn chân. Thêm một bản sao gen RAI1 dẫn đến chậm phát triển, các vấn đề hành vi và một số đặc điểm bất thường khác của hội chứng YUHAL.
Xem thêm Hội chứng Yuan-Harel-LupskiCác tên gọi khác
- GAS-3
- GAS3
- growth arrest-specific 3
- HNPP
- MGC20769
- PMP22_HUMAN
- Sp110
References
- Genetic Testing Information. PMP22 peripheral myelin protein 22 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved March 6, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5376
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. PERIPHERAL MYELIN PROTEIN 22; PMP22. Retrieved March 6, 2022 from https://omim.org/entry/601097
- National Library of Medicine. PMP22 gene. Retrieved March 6, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/pmp22/