Gen MTHFR

Ít nhất 40 đột biến gen MTHFR gây ra chứng homocystin niệu (homocystinuria) khi cơ thể không xử lý homocysteine ​​và methionine đúng cách. Người bệnh thường phát triển các vấn đề về mắt, đông máu bất thường, bất thường xương và học tập kém. Đa số đột biến thay đổi các axit amin đơn trong methylenetetrahydrofolate reductase. Do đó, methylenetetrahydrofolate reductase suy giảm chức năng hoặc bị tắt (bất hoạt). Các đột biến khác dẫn đến một phiên bản enzyme nhỏ bất thường và không có chức năng. Nếu thiếu methylenetetrahydrofolate reductase, homocysteine ​​không thể chuyển đổi thành methionine, dẫn đến homocysteine ​​tích tụ trong máu và lượng methionine bị giảm. Một số homocysteine ​​dư thừa được bài tiết qua nước tiểu (homocystin niệu). Người ta chưa xác định được vì sao thay đổi nồng độ homocysteine ​​và methionine dẫn đến nhiều vấn đề tại các bộ phận cơ thể.

Một số nghiên cứu đã phát hiện các biến thể (đa hình) gen MTHFR làm tăng nguy cơ dị tật ống thần kinh—một nhóm dị tật bẩm sinh xảy ra trong quá trình phát triển của não và tủy sống. Thai vô sọ (anencephaly) là một trong những dạng dị tật ống thần kinh phổ biến nhất khiến người bệnh bị thiếu các phần lớn của não, xương sọ hình thành không hoàn chỉnh hoặc thiếu đi.

Đa hình MTHFR được nghiên cứu nhiều nhất thay đổi một nucleotide trong gen MTHFR. Cụ thể hơn, nó thay thế nucleotide cytosine bằng thymine tại vị trí 677 (677C>T), từ đó dẫn đến một dạng methylenetetrahydrofolate reductase bị giảm hoạt tính tại nhiệt độ cao hơn (enzyme này là nhiệt rắn). Những người mang đa hình 677C>T (đặc biệt người có thay đổi di truyền trong cả hai bản sao của gen) có mức độ homocysteine ​​cao trong máu (hyperhomocysteinemia) do methylenetetrahydrofolate reductase giảm hoạt động.

Người ta đã nghiên cứu đa hình gen MTHFR và chứng hyperhomocysteinemia trên những người bị dị tật ống thần kinh và mẹ của họ, nhưng vẫn chưa rõ những biến thể này ảnh hưởng đến não và tủy sống đang phát triển như thế nào. Mối liên quan với dị tật ống thần kinh có thể do khác biệt về khả năng xử lý folate của methylenetetrahydrofolate reductase. Mặc thiếu vitamin này là một yếu tố nguy cơ gây ra dị tật ống thần kinh, nhưng còn nhiều yếu tố khác có thể góp phần làm thiếu folate.

Đa hình gen MTHFR phổ biến trên toàn thế giới, ước tính khoảng 25% người gốc Tây Ban Nha và 10–15% người da trắng Bắc Mỹ có đa hình 677C>T trong cả hai bản sao của gen. Phần lớn những người có đa hình gen MTHFR không bị dị tật ống thần kinh và con cái của họ cũng thường không bị ảnh hưởng.

Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng đa hình gen MTHFR cũng làm tăng nguy cơ nhỏ bị nứt đốt sống (spina bifida), một dạng dị tật ống thần kinh phổ biến khác. Khi cột sống của những người bị bệnh bắt đầu hình thành, các đốt sống không đóng lại hoàn toàn xung quanh những dây thần kinh tủy sống đang phát triển. Cuối cùng, một phần của tủy sống có thể rò ra ngoài thông qua một lỗ hở trên cột sống, dẫn đến tổn thương dây thần kinh vĩnh viễn.

Các biến thể gen MTHFR thường dẫn đến tăng phospho máu do men methylenetetrahydrofolate reductase giảm hoạt động và giảm xử lý folate. Người ta chưa rõ những thay đổi gen MTHFR có thể ảnh hưởng đến quá trình phát triển dị tật ống thần kinh như thế nào. Tuy nhiên, những biến thể này phổ biến trong nhiều quần thể trên toàn thế giới. Phần lớn những người mang đa hình gen MTHFR không bị dị tật ống thần kinh, con cái của họ cũng vậy.

Các đa hình gen MTHFR có thể làm thay đổi hoặc giảm hoạt động của methylenetetrahydrofolate reductase, dẫn đến tăng nhẹ homocysteine ​​trong máu (hyperhomocysteinemia). Hai dạng đa hình gen MTHFR phổ biến nhất và được nghiên cứu thường xuyên nhất là 677C>T và thay thế nucleotide adenosine bằng cytosine tại vị trí 1298 (1298A>C).

Mức homocysteine gia tăng bởi đa hình gen MTHFR là yếu tố nguy cơ có thể xảy ra đối với nhiều bệnh lý phổ biến, bao gồm huyết áp cao, huyết khối, sẩy thai, rối loạn tâm thần và một số loại ung thư. Nghiên cứu cho thấy những cá nhân mang đa hình 677C>T trên cả hai bản sao của gen MTHFR có nguy cơ phát triển bệnh mạch máu cao hơn, bao gồm bệnh tim và đột quỵ. Đa hình 677C>T cũng là một yếu tố nguy cơ gây sứt môi và hở hàm ếch—một dị tật bẩm sinh trong đó có một vết nứt tại môi trên và một khe hở tại vòm miệng.

Nghiên cứu về biến thể gen MTHFR trên những người mắc các chứng rối loạn này đã cho kết quả khác nhau, mối liên quan tìm thấy trong một số nghiên cứu này nhưng không có trong những nghiên cứu khác. Do đó, vai trò của những thay đổi trong gen MTHFR với các rối loạn này vẫn chưa rõ ràng. Có khả năng các yếu tố bổ sung ảnh hưởng đến quá trình xử lý homocysteine ​​và những biến thể ảnh hưởng mức độ homocysteine ​​đóng vai trò trong quá trình một người có phát triển bất kỳ tình trạng nào trong số này hay không. Một số lượng lớn các yếu tố di truyền và môi trường mà đa số vẫn chưa được biết đến có khả năng ảnh hưởng nguy cơ phát triển các tình trạng phức tạp hay gặp nhất.