Gen SDHA

Ít nhất 15 đột biến gen SDHA được tìm thấy trên những người có khối u mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal Stromal Tumor - GIST). Các đột biến này gây ra dạng GIST thiếu-SDH với chưa đến 10% các trường hợp GIST. GIST do thiếu SDH thường xảy ra trong thời thơ ấu hoặc đầu tuổi trưởng thành, gần như luôn được tìm thấy trong dạ dày. Người bị GIST thiếu-SDH có nguy cơ cao phát triển các loại khối u khác, đặc biệt các khối u không phải ung thư trong hệ thần kinh được gọi là u cận hạch (paraganglioma) và khối u phổi không phải ung thư được gọi là pulmonary phổi. Đột biến gen SDHA đặc biệt liên quan ba loại khối u được gọi là bộ ba Carney, mặc dù những người mang đột biến này có thể phát triển một loại khối u hoặc một tổ hợp khối u khác. GIST và chondroma phổi được gọi là bộ ba Carney không hoàn chỉnh, trong khi GIST và u cận hạch được gọi là hội chứng Carney-Stratakis.

Một đột biến di truyền (dòng mầm) trên gen SDHA làm tăng nguy cơ phát triển GIST. Tuy nhiên, cần thêm một đột biến thay đổi hoặc xóa bản sao bình thường của gen để khối u hình thành. Đột biến thứ hai này được gọi là đột biến soma, nó phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong các tế bào khối u. Đột biến gen SDHA liên quan đến GIST ngăn cản quá trình sản xuất protein SDHA. Nếu thiếu tiểu đơn vị này, enzyme SDH không thể hình thành hoặc thiếu ổn định và bị phá vỡ nhanh chóng nên có rất ít hoặc không có enzyme SDH hoạt động. Nếu không có enzyme SDH, succinat không được chuyển đổi thành fumarate nên succinat tích tụ trong tế bào. Tiếp theo, succinate dư thừa ổn định quá mức protein HIF nên HIF cũng tích tụ trong tế bào. Protein HIF dư thừa sẽ kích thích các tế bào phân chia và kích hoạt sản xuất các mạch máu khi không cần thiết. Tế bào phân chia nhanh chóng và không kiểm soát, cùng với các mạch máu mới hình thành có thể dẫn đến khối u phát triển.

Ít nhất 30 đột biến gen SDHA được xác định trên những người mắc u cận hạch không hội chứng (nonsyndromic paraganglioma hoặc pheochromocytoma), họ biểu hiện những khối u không phải ung thư (lành tính) liên quan đến hệ thần kinh. Đột biến gen SDHA phổ biến nhất trên những người bị u cận hạch không hội chứng, nhưng chúng đã được tìm thấy trên những người bị u tủy thượng thận. Cụ thể hơn, đột biến gen SDHA liên quan đến u cận hạch không hội chứng hoặc u tủy thượng thận, nghĩa là các khối u không phải là một phần của hội chứng di truyền.

Một đột biến đơn lẻ trên gen SDHA làm tăng nguy cơ phát triển u cận hạch không hội chứng. Tuy nhiên, cần có thêm một đột biến soma xóa bản sao bình thường của gen để khối u hình thành.

Đột biến gen SDHA thay đổi các axit amin trong trình tự protein SDHA hoặc dẫn đến một phiên bản protein bị rút ngắn. Bởi vì tiểu đơn vị bất thường, enzyme SDH không thể hình thành hoặc bị phá vỡ. Enzyme SDH ít hoạt động nên succinat tích tụ trong tế bào. Succinate dư thừa ổn định quá mức protein HIF nên HIF cũng tồn đọng trong tế bào. Protein HIF dư thừa sẽ kích thích các tế bào phân chia và kích hoạt sản xuất các mạch máu khi không cần thiết. Tế bào phân chia nhanh chóng và không kiểm soát, cùng với các mạch máu mới hình thành có thể dẫn đến các khối u phát triển.