Gen SDHA
Gen SDHA nằm trên nhiễm sắc thể số 5, cung cấp hướng dẫn để tạo ra một trong bốn phần (tiểu đơn vị) của enzyme succinate dehydrogenase (SDH) đóng vai trò quan trọng trong ty thể (cấu trúc bên trong tế bào, có chức năng chuyển đổi năng lượng từ thức ăn thành dạng mà tế bào có thể sử dụng).
Chức năng chính
Trong ty thể, enzyme SDH liên kết hai quy trình chuyển đổi năng lượng quan trọng: chu trình axit citric (chu trình Krebs) và quá trình oxy hóa phosphoryl. Là một phần của chu trình axit citric, enzyme SDH chuyển đổi hợp chất succinat thành fumarate, đồng thời giải phóng các electron. Protein SDHA là tiểu đơn vị hoạt động của enzyme, nó đảm nhiệm chuyển đổi succinate đồng thời giúp vận chuyển các electron sang quy trình oxy hóa phosphoryl. Trong quá trình oxy hóa phosphoryl, các electron tạo ra năng lượng điện cho công đoạn sản xuất adenosine triphosphate (ATP) - nguồn năng lượng chính của tế bào.
Trong tế bào, succinate hoạt động như một cảm biến oxy và tham gia mở một số quy trình kích thích tế bào phát triển trong môi trường thiếu oxy. Cụ thể hơn, succinate ổn định một protein được gọi là yếu tố gây thiếu oxy (HIF) bằng cách ngăn chặn phản ứng khiến HIF bị phá vỡ. HIF kiểm soát một số gen quan trọng liên quan đến quá trình phân chia tế bào và hình thành các mạch máu mới trong môi trường thiếu oxy.
Gen SDHA là một gen ức chế khối u, nó ngăn chặn tế bào phát triển và phân chia mất kiểm soát.
Đột biến gây bệnh
U mô đệm đường tiêu hóa
Ít nhất 15 đột biến gen SDHA được tìm thấy ở những người có khối u mô đệm đường tiêu hóa (gastrointestinal stromal tumor hay GIST). Các đột biến này gây ra GIST thiếu-SDH, chiếm chưa đến 10% các trường hợp GIST. GIST do thiếu SDH thường xảy ra trong thời thơ ấu hoặc đầu tuổi trưởng thành, hầu như luôn được tìm thấy trong dạ dày. Người bị GIST thiếu-SDH có nguy cơ cao phát triển các loại khối u khác, đặc biệt các khối u không phải ung thư trong hệ thần kinh được gọi là u cận hạch (paraganglioma) và khối u phổi không phải ung thư gọi là pulmonary phổi. Đột biến gen SDHA đặc biệt liên quan ba loại khối u được gọi là bộ ba Carney, mặc dù những người mang đột biến này có thể phát triển một loại khối u hoặc một tổ hợp khối u khác. GIST và chondroma phổi được gọi là bộ ba Carney không hoàn chỉnh, trong khi GIST và u cận hạch được gọi là hội chứng Carney-Stratakis.
Một đột biến di truyền (dòng mầm) trên gen SDHA làm tăng nguy cơ phát triển GIST. Tuy nhiên, cần thêm một đột biến bổ sung làm thay đổi hoặc xóa bản sao bình thường của gen để hình thành khối u. Đột biến thứ hai này được gọi là đột biến soma, mắc phải trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong các tế bào khối u. Đột biến gen SDHA liên quan đến GIST ngăn cản quá trình sản xuất protein SDHA. Nếu thiếu tiểu đơn vị này, enzyme SDH không thể hình thành hoặc thiếu ổn định và bị phá vỡ nhanh chóng, dẫn đến có rất ít hoặc không có enzyme SDH hoạt động. Nếu không có enzyme SDH, succinat không được chuyển đổi thành fumarate nên succinat tích tụ trong tế bào. Tiếp theo, succinate dư thừa ổn định quá mức protein HIF nên HIF cũng tích tụ trong tế bào. Protein HIF dư thừa sẽ kích thích các tế bào phân chia và kích hoạt sản xuất các mạch máu khi không cần thiết. Tế bào phân chia nhanh chóng và không kiểm soát, cùng với các mạch máu mới hình thành có thể dẫn đến khối u phát triển.
Xem U mô đệm đường tiêu hóaU cận hạch không hội chứng
Ít nhất 30 đột biến gen SDHA được xác định ở những người mắc u cận hạch không hội chứng (nonsyndromic paraganglioma hoặc pheochromocytoma), họ biểu hiện những khối u không phải ung thư (lành tính) liên quan đến hệ thần kinh. Đột biến gen SDHA phổ biến nhất ở những người bị u cận hạch không hội chứng, nhưng chúng đã được tìm thấy ở những người bị u tủy thượng thận. Cụ thể hơn, đột biến gen SDHA liên quan đến u cận hạch không hội chứng hoặc u tủy thượng thận, nghĩa là các khối u không phải là một phần của hội chứng di truyền.
Một đột biến đơn lẻ trên gen SDHA làm tăng nguy cơ phát triển u cận hạch không hội chứng. Tuy nhiên, cần có thêm một đột biến soma xóa bản sao bình thường của gen để hình thành khối u.
Đột biến gen SDHA làm thay đổi các axit amin trong trình tự protein SDHA hoặc dẫn đến một phiên bản protein bị rút ngắn. Do tiểu đơn vị bất thường, enzyme SDH không thể hình thành hoặc bị phá vỡ. Enzyme SDH ít hoạt động nên succinat tích tụ trong tế bào. Succinate dư thừa ổn định quá mức protein HIF nên HIF cũng tồn đọng trong tế bào. Protein HIF dư thừa sẽ kích thích các tế bào phân chia và kích hoạt sản xuất các mạch máu khi không cần thiết. Tế bào phân chia nhanh chóng và không kiểm soát, cùng với các mạch máu mới hình thành có thể dẫn đến các khối u phát triển.
U cận hạch - u tủy thượng thận di truyền
Hội chứng Leigh
Các tên gọi khác
- CMD1GG
- DHSA_HUMAN
- flavoprotein subunit of complex II
- FP
- SDH1
- SDH2
- SDHF
- succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial
- succinate dehydrogenase complex flavoprotein subunit
- succinate dehydrogenase complex subunit A, flavoprotein (Fp)
- succinate dehydrogenase complex, subunit A, flavoprotein (Fp)
References
- Genetic Testing Information. SDHA succinate dehydrogenase complex flavoprotein subunit A [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved November 29, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6389
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. SUCCINATE DEHYDROGENASE COMPLEX, SUBUNIT A, FLAVOPROTEIN; SDHA. Retrieved November 29, 2021 from https://omim.org/entry/600857
- U.S National Library of Medicine. SDHA gene. Retrieved November 29, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/sdha/