Gen SMCHD1
Gen SMCHD1 nằm trên nhiễm sắc thể số 18, cung cấp hướng dẫn tạo ra một protein có thể thay đổi cấu trúc của ADN để điều hòa hoạt động của gen. Cụ thể hơn, protein SMCHD1 tham gia quá trình methyl hóa ADN bằng cách bổ sung nhóm methyl (gồm một nguyên tử carbon và ba nguyên tử hydro) vào phân tử ADN. Thêm nhóm methyl vào ADN có thể tắt hoạt động của gen, vì vậy những vùng ADN có nhiều nhóm methyl (vùng siêu methyl hóa) thường có ít gen hoạt động.
Chức năng chính
Protein SMCHD1 tham gia quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X. Trong giai đoạn đầu phát triển phôi thai bé gái, một trong hai nhiễm sắc thể X bị bất hoạt ngẫu nhiên và vĩnh viễn trong các tế bào không phải tế bào trứng. Quá trình bất hoạt X đảm bảo nữ giới chỉ có một bản sao hoạt động của nhiễm sắc thể X trong mỗi tế bào giống như nam giới. Protein SMCHD1 dường như tham gia vào quá trình siêu methyl hóa một số vùng ADN tên là đảo CpG (CpG island) mặc dù cơ chế chưa rõ ràng. Quá trình siêu methyl hóa rất quan trọng với cơ chế bất hoạt nhiễm sắc thể X. Sau đó, protein SMCHD1 vẫn được gắn với nhiễm sắc thể X không hoạt động để giữ trạng thái bất hoạt.
Protein SMCHD1 cũng tham gia quá trình siêu methyl hóa vùng D4Z4 gần cuối của nhiễm sắc thể số 4. Vùng này chứa 11 đến hơn 100 đoạn lặp lại, mỗi đoạn dài khoảng 3.300 cặp base (3,3 kb). Đoạn gần cuối đuôi của nhiễm sắc thể số 4 chứa gen DUX4. Bởi vì vùng D4Z4 bị siêu methyl hóa, gen DUX4 không hoạt động trong hầu hết các tế bào và mô trưởng thành. Chức năng của protein tạo ra từ gen DUX4 vẫn chưa rõ ràng, dường như nó giúp kiểm soát hoạt động của các gen khác.
Protein SMCHD1 dường như đóng vai trò trong giai đoạn phát triển của mũi, mắt, các cấu trúc khác của đầu và mặt, nó và còn có thể tham gia sửa chữa ADN bị hư hỏng. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa biết nhiều về vai trò của nó trong các quá trình này.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng Bosma không mũi mắt nhỏ
Ít nhất 9 đột biến gen SMCHD1 gây ra hội chứng Bosma arhinia microphthalmia (Bosma Arhinia Microphthalmia Syndrome - BAMS). Người bệnh có mũi nhỏ hoặc không có mũi (arhinia), mắt nhỏ bất thường (microphthalmia) và thiếu một số hormone định hướng phát triển giới tính (chứng thiểu năng sinh dục hypogonadotropic).
Đột biến gen thay đổi các axit amin trong protein SMCHD1. Người ta chưa rõ những thay đổi này ảnh hưởng như thế nào đến chức năng của protein và dẫn đến các vấn đề phát triển đặc trưng của BAMS. Đột biến gen SMCHD1 có thể làm im lặng bất thường các gen liên quan đến sự phát triển của đầu và mặt. Những vấn đề về phát triển mũi có thể ảnh hưởng đến các tế bào thần kinh giải phóng hormone gonadotropin (Gonadotropin-releasing Hormone - GnRH), chúng cũng chính là các tế bào thần kinh kiểm soát giải phóng hormone sinh sản. Tế bào thần kinh GnRH bắt nguồn từ mũi đang phát triển và sau đó di chuyển đến não. Các tế bào thần kinh này giảm phát triển có thể gây ra tình trạng thiểu năng sinh dục hypogonadotropic.
Một số thành viên trong gia đình của những người bị BAMS có các triệu chứng nhẹ hơn như giảm khứu giác (anosmia), loạn thần kinh mà không có các đặc điểm khác của BAMS hoặc các bất thường ở mũi ít nghiêm trọng hơn. Người ta nghi ngờ các yếu tố di truyền khác góp phần vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng, mặc dù những yếu tố này vẫn chưa rõ ràng.
Loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral
Hàng chục đột biến gen SMCHD1 gây ra chứng loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral (facioscapulohumeral muscular dystrophy), đặc trưng bởi yếu cơ và teo cơ trầm trọng theo thời gian. Hai dạng bệnh được mô tả gồm loại 1 (FSHD1) và loại 2 (FSHD2). Những thay đổi trong gen SMCHD1 dường như liên quan đến cả hai loại.
Các đột biến gen SMCHD1 gây ra hầu hết các trường hợp FSHD2. Chúng làm giảm số lượng protein SMCHD1 sẵn có để bất hoạt vùng D4Z4, do đó vùng D4Z4 có ít nhóm methyl hơn bình thường (hypomethylation), từ đó làm suy giảm khả năng im lặng của gen DUX4 trong các tế bào và mô nơi nó thường bị tắt như tế bào cơ trưởng thành. Tuy nhiên, hiện tượng hypomethyl hóa vùng D4Z4 dẫn đến chứng loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral chỉ khi nó xảy ra ở những người cũng mang ít nhất một bản sao của nhiễm sắc thể 4 được gọi là "dễ dãi". Nhiễm sắc thể số 4 "dễ dãi" có vùng chức năng của ADN được gọi là trình tự pLAM nằm bên cạnh gen DUX4. Trình tự pLAM cần thiết để sản xuất protein DUX4. (Ngược lại, nhiễm sắc thể 4 "không dễ dãi" không chứa trình tự pLAM chức năng từ đó ngăn cản sản xuất bất kỳ protein DUX4.) Người ta tin rằng protein DUX4 ảnh hưởng đến hoạt động của các gen khác, đặc biệt trong các tế bào cơ. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa biết sự hiện diện của protein này làm tổn thương hoặc phá hủy các tế bào này như thế nào mà lại dẫn đến tình trạng yếu và teo cơ tiến triển.
Nghiên cứu cho thấy các đột biến gen SMCHD1 có thể gia tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh ở những người mắc FSHD1, khi vùng D4Z4 bị rút ngắn bất thường xuống còn 1 đến 10 đoạn lặp thay vì 11 đến 100 như thông thường. Người ta nghi ngờ vùng D4Z4 rút ngắn cùng với đột biến gen SMCHD1 khiến vùng D4Z4 có ít nhóm methyl hơn, từ đó cho phép gen DUX4 hoạt động mạnh. Ở những người bị cả hai thay đổi này, gen hoạt động quá mức dẫn đến yếu và teo cơ nghiêm trọng.
Các vấn đề khác
Đột biến gen SMCHD1 cũng đã được tìm thấy ở những người bị chứng không mũi (arhinia) mà không có các đặc điểm khác của BAMS nên được gọi là bệnh không mũi cô lập (isolated arhinia). Người ta đang làm việc để tìm hiểu lý do tại sao một số người mang đột biến gen này chỉ phát triển chứng arhinia trong khi những người khác có thêm các bất thường khác.
Các tên gọi khác
- KIAA0650
- SMC hinge domain-containing protein 1
- structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain-containing protein 1
References
- Genetic Testing Information. SMCHD1 structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved March 13, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/23347
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. STRUCTURAL MAINTENANCE OF CHROMOSOMES FLEXIBLE HINGE DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 1; SMCHD1. Retrieved March 13, 2022 from https://omim.org/entry/614982
- National Library of Medicine. SMCHD1 gene. Retrieved March 13, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/smchd1/