Nhiễm sắc thể 4
Nhiễm sắc thể 4 liên quan đến loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral, bệnh bạch cầu ái toan liên kết PDGFRA, hội chứng Wolf-Hirschhorn,… Một người bình thường có 46 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào và được chia thành 23 cặp nhiễm sắc thể tương đồng. Trong hai bản sao của nhiễm sắc thể số 4, một bản sao được thừa hưởng từ bố và bản sao còn lại thừa hưởng từ mẹ tạo thành một cặp nhiễm sắc thể tương đồng trong số 23 cặp nhiễm sắc thể.
Nhiễm sắc thể 4 được tạo thành từ khoảng 191 triệu cặp base và chiếm khoảng 6% tổng số ADN trong tế bào.
Tổng quan
Xác định gen trên mỗi nhiễm sắc thể là lĩnh vực nghiên cứu mang tính ứng dụng cao trong nghiên cứu di truyền học. Vì các nhà nghiên cứu sử dụng nhiều phương pháp để dự đoán số lượng gen trên mỗi nhiễm sắc thể nên số lượng gen ước tính sẽ khác nhau. Nhiễm sắc thể 4 chứa khoảng 1000-1100 gen hoạt hóa tạo ra protein. Các protein này thực hiện nhiều vai trò khác nhau trong cơ thể.
Đột biến gây bệnh
Các tình trạng sau đây có nguyên nhân do đột biến liên quan đến sự thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể hoặc thay đổi số lượng bản sao của nhiễm sắc thể số 4.
Loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral
Chứng loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral (Facioscapulohumeral muscular Dystrophy - FSHD) do những thay đổi liên quan đến nhánh dài (q) của nhiễm sắc thể số 4. Người bệnh thường bị yếu và teo cơ. Bệnh xảy ra do những thay đổi trong vùng D4Z4 tại vị trí 4q35 nằm gần phần cuối nhiễm sắc thể. Vùng D4Z4 bao gồm 11 đến hơn 100 đoạn lặp lại, mỗi đoạn dài khoảng 3.300 cặp base (3,3Kb). Toàn bộ vùng D4Z4 thường được siêu methyl hóa, nên nó có số lượng lớn các nhóm methyl được gắn vào ADN. Chứng loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral xảy ra khi quá ít nhóm methyl được gắn vào ADN tại vùng D4Z4. Ở chứng loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral loại 1 (FSHD1), quá trình methyl hóa giảm do vùng D4Z4 bị rút ngắn bất thường, chứa từ 1 đến 10 lần lặp lại thay vì từ 11 đến 100 lần lặp lại như thông thường. Ở chứng loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral loại 2 (FSHD2), quá trình methyl hóa giảm thường do các đột biến trên gen SMCHD1, gen này có chức năng methyl hóa vùng D4Z4.
Một đoạn trên vùng D4Z4 chứa gen DUX4. Quá trình methyl hóa vùng D4Z4 thường bất hoạt gen DUX4 trong hầu hết các tế bào và mô trưởng thành. Ở những người mắc chứng loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral, quá trình methyl hóa bị giảm tại vùng D4Z4 ngăn cản gen DUX4 bất hoạt. Mặc dù có rất ít thông tin về gen DUX4 khi nó được kích hoạt, người ta cho rằng nó ảnh hưởng đến hoạt động của các gen khác, đặc biệt trong các tế bào cơ.
Gen DUX4 nằm bên cạnh vùng điều hòa của ADN gọi là trình tự pLAM, cần thiết cho quá trình sản xuất protein DUX4. Một số bản sao của nhiễm sắc thể số 4 có trình tự pLAM, trong khi những bản sao khác thì không. Những bản sao của nhiễm sắc thể 4 có trình tự pLAM gọi là 4qA, những bản sao không chứa trình tự pLam gọi là 4qB. Nếu thiếu trình tự pLAM, protein DUX4 không được tạo ra. Bởi vì có hai bản sao của nhiễm sắc thể 4 trong mỗi tế bào, một người có thể có hai bản sao 4qA hoặc hai bản sao 4qB hoặc một bản sao 4qA và một bản sao 4qB. Chứng loạn dưỡng cơ facioscapulohumeral chỉ xảy ra ở những người có ít nhất một bản sao 4qA trên nhiễm sắc thể 4. Cho dù một người có vùng D4Z4 bị rút ngắn hay có đột biến gen SMCHD1, bệnh chỉ biểu hiện khi vùng trình tự pLAM cho phép sản xuất protein DUX4.
Bệnh bạch cầu ái toan liên kết PDGFRA
Bệnh bạch cầu ái toan liên kết PDGFRA (PDGFRA-associated chronic eosinophilic leukemia) do những bất thường liên quan đến gen PDGFRA trên nhiễm sắc thể số 4. Đây là một loại ung thư tế bào máu gây ra do sự gia tăng số lượng bạch cầu ái toan - một loại tế bào bạch cầu liên quan đến phản ứng dị ứng.
Các bất thường trên gen PDGFRA là đột biến soma không di truyền và chỉ xảy ra trong một số tế bào nhất định. Đột biến phổ biến nhất xóa bỏ khoảng 800 nucleotide khiến trình tự gen FIP1L1 và PDGFRA tiến gần nhau, từ đó tạo ra gen dung hợp FIP1L1-PDGFRA. Đôi khi, gen PDGFRA có thể kết hợp với một số gen khác ngoài FIP1L. Trong một số trường hợp hiếm gặp, đột biến làm thay đổi một số nucleotide trên gen PDGFRA (đột biến điểm) gây ra bệnh.
Protein được tạo ra từ gen dung hợp FIP1L1-PDGFRA (cũng như các gen dung hợp PDGFRA khác) có chức năng của protein PDGFRA bao gồm kích hoạt đường tín hiệu bên trong tế bào, điều khiển nhiều quá trình quan trọng như tăng trưởng và phân chia tế bào. Tuy nhiên, khác với protein PDGFRA bình thường, protein dung hợp hoạt động liên tục nên tế bào luôn nhận được tín hiệu để tăng sinh. Tương tự, đột biến điểm gen PDGFRA có thể dẫn đến một protein PDGFRA được kích hoạt liên tục. Khi gen dung hợp FIP1L1-PDGFRA hoặc đột biến điểm trên gen PDGFRA xảy ra trong tế bào máu gốc, sự phát triển của bạch cầu ái toan (hay các tế bào máu khác) không được kiểm soát chặt chẽ, dẫn đến bệnh bạch cầu ái toan liên kết PDGFRA.
Hội chứng Wolf-Hirschhorn
Hội chứng Wolf-Hirschhorn xảy ra do mất đoạn gần cuối tại vị trí 4p16.3 trên nhánh ngắn (p) của nhiễm sắc thể số 4. Kích thước đoạn bị mất khác nhau giữa những người mắc bệnh. Nghiên cứu cho thấy mất một đoạn lớn trên nhiễm sắc thể 4 có thể dẫn đến thiểu năng trí tuệ và bất thường thể chất nghiêm trọng hơn so với mất đoạn nhỏ hơn.
Một vùng bị mất trên nhiễm sắc thể 4 của những người mắc hội chứng Wolf-Hirschhorn gọi là vùng quan trọng của hội chứng Wolf-Hirschhorn 2 (Wolf-Hirschhorn Syndrome Critical Region 2 - WHSCR-2). Vùng này chứa một số gen thiết yếu cho quá trình phát triển ban đầu của trẻ. Do đó, thiếu các gen này dẫn đến chậm phát triển, khuôn mặt dị biệt và các triệu chứng khác.
Xem thêm Hội chứng Wolf-HirschhornUng thư
Những thay đổi trên nhiễm sắc thể số 4 liên quan đến một số loại ung thư. Những thay đổi này là đột biến soma không di truyền và chỉ xảy ra trong một số tế bào khối u.
Chuyển vị giữa nhiễm sắc thể số 4 và nhiễm sắc thể 14 thường có trong bệnh đa u tủy, khi ung thư phát triển trong các tế bào tủy xương. Chuyển vị kết hợp gen WHSC1 trên nhiễm sắc thể số 4 với một gen khác trên nhiễm sắc thể 14, từ đó kích hoạt quá mức WHSC1, thúc đẩy tế bào ung thư phát triển và phân chia không kiểm soát.
Các vấn đề khác
Tam bội nhiễm sắc thể 4 (tam nhiễm 4 - trisomy 4) xảy ra khi tế bào có ba bản sao của nhiễm sắc thể số 4 thay vì hai bản sao như bình thường. Thể tam nhiễm 4 toàn phần xảy ra khi tất cả các tế bào trong cơ thể đều chứa ba bản sao của nhiễm sắc thể số 4, người bệnh thường không thể sống sót. Một tình trạng tương tự nhưng ít nghiêm trọng hơn gọi là thể khảm tam nhiễm 4, xảy ra khi chỉ một số tế bào có thêm bản sao nhiễm sắc thể số 4. Các biểu hiện của thể khảm tam nhiễm 4 rất khác nhau bao gồm dị tật tim, bất thường ngón tay và ngón chân, cũng như các dị tật bẩm sinh khác.
References
- National Human Genome Research Institute. Chromosome Abnormalities. Retrieved May 25, 2021 from https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Chromosome-Abnormalities-Fact-Sheet
- U.S National Library of Medicine. Chromosome 4. Retrieved May 25, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/chromosome/4/