Gen ACTA1

Người ta đã xác định ít nhất chín đột biến gen ACTA1 gây ra bệnh cơ dự trữ actin (actin-accumulation myopathy). Người bệnh có biểu hiện yếu cơ nghiêm trọng và giảm trương lực cơ toàn bộ cơ thể, bao gồm các cơ dùng để thở. Dấu hiệu và triệu chứng trên trẻ sơ sinh mắc bệnh gồm khó nuốt, tiếng khóc yếu, khó kiểm soát chuyển động đầu và không thể tự di chuyển.

Phần lớn đột biến gen ACTA1 thay đổi trình tự axit amin của chuỗi protein alpha (α)-actin xương, do đó protein giảm khả năng liên kết với ATP. ATP là phân tử cung cấp năng lượng cho các hoạt động của tế bào. Bên cạnh đó, chúng tham gia hình thành sợi mỏng từ những phân tử actin riêng lẻ. Liên kết actin-ATP bất thường ảnh hưởng đến quá trình hình thành sợi mỏng, dẫn đến tình trạng yếu cơ, hạn chế co cơ và các triệu chứng khác của bệnh cơ dự trữ actin.

Người ta đã xác định ít nhất một đột biến gen ACTA1 gây ra bệnh cơ mũ (cap myopathy). Cơ người bệnh có hình dạng giống chiếc mũ. Do đó, người bệnh có biểu hiện yếu cơ, giảm trương lực cơ toàn thân và có khuôn mặt dị biệt. Mức độ nghiêm trọng của bệnh dựa trên số lượng cơ có cấu trúc dạng mũ.

Đột biến gen ACTA1 gây bệnh cơ mũ thay methionine thành valine tại vị trí 47 trong chuỗi protein (Met47Val hoặc M47V). Vì vậy, protein alpha (α)-actin xương có cấu trúc bất thường và ảnh hưởng đến quá trình hình thành sợi mỏng actin. Sợi mỏng sắp xếp không đúng vị trí dẫn đến tế bào cơ của người bệnh có cấu trúc dạng mũ. Cấu trúc cơ mũ làm giảm khả năng co bóp của cơ xương, gây yếu cơ và các triệu chứng khác.

Người ta đã xác định ít nhất bảy đột biến gen ACTA1 gây ra mất cân bằng kiểu sợi bẩm sinh (congenital fiber-type disproportion). Người bệnh có biểu hiện yếu cơ và giảm trương lực cơ không tiến triển.

Phần lớn đột biến gen ACTA1 thay đổi trình tự axit amin của protein alpha (α)-actin xương, nên protein actin hoạt động bất thường trong sarcomere rồi quá trình co cơ bị gián đoạn. Hoạt động co cơ không hiệu quả gây ra biểu hiện yếu cơ.

Ít nhất mười ba đột biến gen ACTA1 gây ra bệnh cơ que nội nhân (intranuclear rod myopathy). Người bệnh có biểu hiện yếu cơ nghiêm trọng và giảm trương lực cơ toàn bộ cơ thể, bao gồm các cơ dùng để thở. Dấu hiệu và triệu chứng trên trẻ sơ sinh mắc bệnh gồm nuốt khó khăn, tiếng khóc yếu, khó kiểm soát chuyển động đầu và không thể tự di chuyển.

Đa phần đột biến gen ACTA1 thay đổi trình tự axit amin của protein alpha (α)-actin xương, nên actin dạng que hình thành rồi tích tụ trong nhân của tế bào cơ. Đối với người bình thường, phần lớn actin hiện diện trong tế bào chất và một lượng nhỏ tồn tại trong nhân. Với người bệnh, đột biến gen ACTA1 có thể ngăn cản quá trình vận chuyển actin giữa nhân và tế bào chất, do đó, actin tích tụ trong nhân và hình thành dạng que. Lượng actin trong các sợi cơ sẽ giảm đi tương ứng với actin tích tụ trong nhân tế bào cơ, vì vậy hoạt động co cơ không hiệu quả và gây ra triệu chứng yếu cơ cho người bệnh.

Ngoài ra, một số đột biến gen ACTA1 gây ra bệnh cơ que nội nhân cũng được tìm thấy trên người mắc bệnh cơ dự trữ actin. Người ta chưa rõ tại sao đột biến này có thể dẫn đến hai bệnh lí khác nhau.

Hơn 170 đột biến gen ACTA1 gây ra bệnh cơ nemaline (nemaline myopathy). Bệnh cơ nemaline là dạng phổ biến nhất liên quan đến đột biến gen ACTA1. Người bệnh có biểu hiện yếu cơ tại nhiều vị trí trên cơ thể.

Một số dạng đột biến gen ACTA1 thay đổi cấu trúc hoặc chức năng của protein alpha (α)-actin xương, dẫn đến hiện tượng protein này kết cụm. Những cụm này ảnh hưởng đến chức năng bình thường của tế bào cơ. Các dạng đột biến khác ngăn cản quá trình sản xuất protein alpha (α)-actin xương, vì vậy tế bào cơ giảm khả năng co lại, dẫn đến yếu cơ và các triệu chứng của người bệnh.