Gen CFH

Một số đột biến gen CFH gây ra một dạng bệnh thận hiếm gặp gọi là bệnh cầu thận C3 (C3 glomerulopathy). Bệnh gây hại cho thận và có thể dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối (End-Stage Renal Disease - ESRD) khi thận không thể lọc chất lỏng và chất thải ra khỏi cơ thể hiệu quả, do đó tính mạng người bệnh bị đe dọa nghiêm trọng.

Đa phần đột biến gen CFH thay đổi các axit amin trong yếu tố bổ thể H. Chúng ngăn tế bào tạo ra protein CFH hoặc dẫn đến một phiên bản protein không có chức năng. Do thiếu yếu tố bổ sung H, hệ thống bổ thể được kích hoạt nhiều đến mức làm hỏng cầu thận. Cầu thận là các cụm mạch máu nhỏ giúp lọc các chất thải ra khỏi máu. Tổn thương cầu thận ngăn thận lọc các chất thải bình thường và có thể dẫn đến ESRD.

Một số thay đổi khác liên quan đến gen CFH không trực tiếp gây ra bệnh cầu thận C3 nhưng dường như làm tăng khả năng phát triển bệnh. Tyr402His hoặc Y402H là biến thể gen (đa hình) được nghiên cứu kỹ nhất. Yếu tố bổ sung H thường có axit amin tyrosine (Tyr/Y) tại vị trí 402, nhưng đôi khi nó có axit amin histidine (His/H) thay thế. Người mắc bệnh cầu thận C3 nhiều khả năng có histidine tại vị trí này hơn những người bình thường. Phiên bản của yếu tố bổ sung H với histidine tại vị trí 402 điều chỉnh hệ thống bổ thể trên bề mặt tế bào kém hiệu quả hơn so với phiên bản có tyrosine tại vị trí 402, điều này có thể giải thích nguy cơ cao mắc bệnh.

Hơn 100 đột biến gen CFH gây ra hội chứng tan máu-tăng urê huyết không điển hình (atypical hemolytic-uremic syndrome), bệnh gây ra cục máu đông bất thường (huyết khối) trong các mạch máu nhỏ tại thận. Đột biến làm tăng nguy cơ mắc một dạng rối loạn nghiêm trọng thường xuất hiện sớm trong đời.

Đa số đột biến gen CFH đều ảnh hưởng đến vùng đầu C của protein yếu tố bổ sung H. Chúng dẫn đến một phiên bản protein bất thường hoặc không hoạt động. Do thiếu yếu tố bổ sung H, hệ thống bổ thể trên bề mặt tế bào có thể bị kích hoạt không kiểm soát đến mức tấn công các tế bào nội mô lót mạch máu nhỏ trong thận. Tổn thương các tế bào này thường dẫn đến suy thận và ESRD.

Mặc dù những thay đổi di truyền làm tăng nguy cơ mắc hội chứng tan máu-tăng urê huyết không điển hình, nghiên cứu cho thấy chúng thường không đủ để gây bệnh. Trên những người mang đột biến gen CFH, các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh có thể được kích hoạt bởi các yếu tố như thuốc (vd thuốc chống ung thư), bệnh mãn tính, nhiễm virus hoặc vi khuẩn, ung thư, cấy ghép nội tạng hoặc mang thai.

Một số biến thể trong và gần gen CFH đã được xác định trên những người bị thoái hóa điểm vàng do tuổi tác (age-related macular degeneration), một bệnh về mắt là nguyên nhân phổ biến gây mất thị lực trên người lớn tuổi. Đa hình Tyr402His dường như làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Người mang một bản sao của đa hình này trong mỗi tế bào có nguy cơ mắc thoái hóa điểm vàng do tuổi tác cao gấp 2,5 lần so với người không có đa hình, người mang hai bản sao của đa hình có nguy cơ tăng gấp sáu lần. Tuy nhiên, phần lớn những người mang các biến thể này không bao giờ phát triển bệnh.

Thoái hóa điểm vàng do tuổi tác được gây ra tình trạng tích tụ các chất màu vàng (drusen) bên dưới mô nhạy cảm với ánh sáng phía sau mắt (võng mạc). Sự tích tụ này cùng với những thay đổi khác tại võng mạc khiến người bệnh mất dần thị lực khi qua tuổi trưởng thành. Người ta nghi ngờ những thay đổi trong gen CFH làm xáo trộn quá trình sản xuất yếu tố bổ sung H, mặc dù vẫn chưa rõ protein bất thường liên quan như thế nào đến sự tích tụ drusen và mất thị lực tiến triển. Thoái hóa điểm vàng do tuổi tác là một tình trạng phức tạp, bệnh thể bắt nguồn từ sự kết hợp giữa các yếu tố di truyền và môi trường.

Các biến thể trong gen CFH bao gồm cả đa hình Tyr402His còn liên quan đến một bệnh về mắt được gọi là drusen tầng đáy (Basal Laminar Drusen - BLD). Bệnh gây ra tình trạng tích tụ drusen bên dưới võng mạc bắt đầu sớm từ tuổi trưởng thành (trái ngược với thoái hóa điểm vàng do tuổi tác bắt đầu muộn hơn trong cuộc đời). Người ta chưa rõ những thay đổi trong yếu tố bổ sung H liên quan như thế nào đến tình trạng tích tụ drusen trên những người mắc bệnh BLD. Sự kết hợp của các yếu tố di truyền và môi trường có khả năng quyết định nguy cơ phát triển chứng bệnh phức tạp này.