Tế bào gốc ung thư

Tế bào gốc ung thư là gì ?

Ung thư khởi phát do tế bào phân chia không kiểm soát rồi tạo thành khối u ác tính có khả năng xâm lấn và di căn đến các cơ quan khác. Mỗi năm, ung thư cướp đi sinh mạng của hàng triệu người trên toàn cầu, để lại những tổn thương lớn về thể chất, tinh thần và kinh tế cho người bệnh cũng như gia đình của họ. Trong suốt lịch sử nghiên cứu căn bệnh quái ác này, các nhà khoa học đã đưa ra nhiều giả thuyết khác nhau nhằm giải thích cơ chế hình thành và phát triển của bệnh.

Một bước ngoặt quan trọng trong nghiên cứu ung thư xuất hiện khi người ta phát hiện ra loại tế bào đặc biệt trong khối u, được gọi là tế bào gốc ung thư. Khái niệm này có nguồn gốc từ đầu những năm 1900, khi Julius Friedrich Cohnheim quan sát thấy mối tương đồng giữa mô của u quái carcinoma với mô phôi thai. Sau đó, vào năm 1964, G. Barry Pierce đã chứng minh rằng các tế bào ung thư biểu mô phôi có khả năng tạo ra nhiều loại mô biệt hóa khác nhau và gây ra ung thư biểu mô phôi khi được cấy ghép vào chuột. Mãi đến năm 1997, Dominique Bonnet và John E. Dick mới chính thức xác định được tế bào gốc ung thư từ các tế bào đơn nhân trong máu của bệnh nhân bạch cầu cấp tính dòng tủy (AML), phát hiện này đánh dấu một bước tiến quan trọng trong quá trình nghiên cứu về nguồn gốc và bản chất của ung thư.

Theo định nghĩa được đưa ra bởi Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kì (AACR) vào năm 2006, tế bào gốc ung thư là các tế bào trong khối u với ba đặc điểm nổi bật bao gồm:

• Có khả năng tự làm mới (self-renewal) để tạo ra các tế bào con giống hệt tế bào ban đầu thông qua hoạt động phân chia đối xứng hoặc bất đối xứng
• Biệt hóa thành nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau để tạo nên tính không đồng nhất của khối u
• Nhân lên nhanh chóng và liên tục trong cơ thể người bệnh

Nguồn gốc

Trong quá trình tìm hiểu và nghiên cứu về tế bào gốc ung thư, các nhà khoa học đã đưa ra nhiều thuyết khác nhau để giải thích nguồn gốc của chúng.

Ba thuyết chính được quan tâm và thảo luận nhiều nhất bao gồm:

• Tế bào gốc ung thư được hình thành từ các tế bào gốc bình thường thông qua quá trình đột biến hoặc biến đổi gây ung thư. Thuyết này được ủng hộ bởi nhiều bằng chứng thuyết phục.
• Tế bào gốc ung thư có nguồn gốc từ tế bào tiền thân (progenitor cell). Đây là loại tế bào trung gian giữa tế bào gốc và tế bào đã biệt hóa hoàn toàn. Mặc dù có khả năng tự làm mới kém hơn, số lượng những tế bào này trong các mô của người trưởng thành nhiều hơn so với tế bào gốc.
• Tế bào gốc ung thư được hình thành từ tế bào đã biệt hóa hoàn toàn thông qua quá trình phản biệt hóa. Theo thuyết này, dưới tác động của một chuỗi các quá trình biến đổi đặc biệt, các tế bào đã biệt hóa có thể quay trở lại trạng thái giống tế bào gốc.

Đặc tính của tế bào gốc ung thư

Các dấu ấn sinh học đặc hiệu trên bề mặt tế bào

Tế bào gốc ung thư có thể được nhận diện thông qua các phân tử protein trên bề mặt như CD44, CD133 và CD90. Dựa trên những dấu ấn này, người ta có thể phân lập và nghiên cứu quần thể tế bào gốc ung thư trong khối u.

Khả năng tự làm mới

Tế bào gốc ung thư có khả năng tự làm mới vô hạn đểp duy trì quần thể một cách liên tục. Đặc tính này rất vai trò quan trọng với quá trình phát triển và tồn tại của khối u.

Tiềm năng biệt hóa

Tế bào gốc ung thư có thể biệt hóa thành nhiều loại tế bào ung thư khác nhau để góp phần tạo nên tính không đồng nhất của khối u. Do đó, các tế bào này có thể sinh ra nhiều dòng tế bào khác nhau nhằm tạo nên phần lớn khối u.

Kháng trị liệu

Tế bào gốc ung thư thường kháng lại các liệu pháp điều trị truyền thống như hóa trị và xạ trị nên chúng có thể sống sót sau các đợt điều trị vốn hiệu quả với tế bào ung thư đã biệt hóa. Do đó, khối u có khả năng tái phát sau một thời gian chữa trị.

Khả năng khởi phát khối u

Tế bào gốc ung thư có khả năng khởi phát và duy trì quá trình hình thành khối u. Do đó, các tế bào này có vai trò then chốt trong hình thành khối u; chúng cũng là nguyên nhân chính gây tái phát ung thư.

Tính dẻo

Tế bào gốc ung thư có thể chuyển đổi qua lại giữa trạng thái giống tế bào gốc và trạng thái biệt hóa nhằm đáp ứng với các tín hiệu môi trường. Từ đó, chúng tăng đáng kể khả năng thích nghi và sống sót trong nhiều điều kiện khác nhau.

Tương tác với vi môi trường

Vi môi trường khối u bao gồm tế bào đệm và phân tử tín hiệu. Tế bào gốc ung thư liên tục trao đổi tín hiệu với các thành phần của vi môi trường thông qua nhiều con đường phân tử khác nhau. Những tương tác này rất quan trọng đối với quá trình duy trì các đặc tính bao gồm khả năng tự làm mới và biệt hóa.

Mất ổn định bộ gen

Tế bào gốc ung thư có xu hướng thể hiện mức độ không ổn định bộ gen cao hơn so với tế bào gốc bình thường, nên chúng tăng tính xâm lấn và tăng khả năng thích nghi với áp lực điều trị.

Tỉ lệ xuất hiện

Các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ xuất hiện của tế bào gốc ung thư trong cơ thể người bệnh dao động rất lớn, từ 0,2–82,5% trong tổng số tế bào khối u và tùy thuộc vào loại ung thư cụ thể. Chẳng hạn, trong bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy, tế bào gốc ung thư chiếm tỉ lệ khá thấp, dưới 1% tổng số tế bào. Ngược lại, trong bệnh bạch cầu lympho cấp tính dòng B, tế bào gốc ung thư chiếm tỉ lệ cao đáng kể, lên đến 82,5%. Trong các khối u đặc như ung thư phổi, tần suất xuất hiện của tế bào gốc ung thư là khoảng 0,4–1,5%, trong khi đó, đối với u não và ung thư đại trực tràng, tỉ lệ này có thể lên đến 20%. Mức độ khác biệt về tỉ lệ tế bào gốc ung thư có ý nghĩa quan trọng trong đánh giá mức độ ác tính, tiên lượng bệnh cũng như lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

Vai trò trong ung thư

Quá trình phát triển khối u

Tế bào gốc ung thư có thể quyết định quá trình phát triển của khối u. Các tế bào này có khả năng tự làm mới vô hạn, liên tục tạo ra các tế bào con để duy trì và mở rộng quần thể. Đồng thời, tế bào gốc ung thư có thể biệt hóa thành nhiều loại tế bào ung thư khác nhau để tạo nên tính đa dạng của khối u. Ngoài ra, số lượng tế bào gốc ung thư cũng ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ phát triển của khối u. Do đó, khối u có nhiều tế bào gốc thường phát triển nhanh hơn.

Di căn

Tế bào gốc ung thư tác động quá trình di căn của khối u thông qua hai cơ chế sau:

• Tế bào gốc ung thư tạo ra khối u nguyên phát: tách ra khỏi khối u ban đầu, di chuyển qua hệ bạch huyết hoặc máu để đến các cơ quan khác rồi thiết lập ổ di căn mới
• Hình thành tế bào gốc ung thư mới: nhóm tế bào mới này thường có khả năng xâm lấn mạnh nên có xu hướng di căn cao hơn

Tế bào gốc ung thư tập trung chủ yếu tại rìa xâm lấn của khối u, tiêu biểu là ung thư tụy. Do đó, chúng dễ dàng di chuyển ra khỏi khối u nguyên phát rồi di căn. Ngoài ra, khả năng di căn của tế bào gốc ung thư còn được tăng cường thông qua nhiều cơ chế phân tử, trong đó quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô có vai trò then chốt. Quá trình này giúp tế bào gốc có đặc tính di động và xâm lấn cao hơn, đồng thời làm tăng khả năng sống sót của tế bào khi di chuyển trong máu hoặc hệ bạch huyết.

Kháng thuốc và tái phát

Tế bào gốc ung thư là nguyên nhân chính gây tái phát bệnh do khả năng kháng lại nhiều phương pháp điều trị. Đối với bệnh nhân ung thư vú, số lượng tế bào gốc ung thư thường tăng lên sau khi thực hiện hóa trị do các tế bào này có khả năng chống lại tác dụng của thuốc. Người ta cho rằng khả năng kháng thuốc có thể liên quan đến biểu hiện quá mức của protein kháng lại hoạt động chết theo chu trình hoặc protein chuyển hóa có khả năng đẩy thuốc ra khỏi tế bào. Đặc điểm kháng trị liệu này không chỉ xuất hiện trên ung thư vú mà còn phổ biến trong nhiều loại ung thư khác bao gồm ung thư tụy và ung thư đại tràng.

Chiến lược điều trị nhắm vào tế bào gốc ung thư

Liệu pháp nhắm mục tiêu tế bào gốc ung thư đang nổi lên như một hướng đi đầy hứa hẹn trong cuộc chiến chống ung thư. Phương pháp hóa trị và xạ trị truyền thống thường gây ra nhiều tác dụng phụ do tác động đến cả tế bào khỏe mạnh và xảy ra hiện tượng kháng thuốc từ tế bào gốc ung thư. Trong khi đó, các liệu pháp điều trị mới nhắm mục tiêu đặc hiệu vào tế bào gốc ung thư và môi trường xung quanh chúng bằng nhiều cơ chế khác nhau.

Chiến lược phổ biến nhất là nhắm vào các dấu ấn bề mặt đặc trưng của tế bào gốc ung thư. Ví dụ, kháng thể đơn dòng chống CD133 kết hợp với paclitaxel có hiệu quả giảm số lượng tế bào ung thư đại trực tràng. Tương tự, nhắm vào CD44 bằng kháng thể đơn dòng có thể kích thích biệt hóa tế bào ung thư dòng tủy và ức chế quá trình phát triển khối u tuyến tụy.

Chiến lược thứ hai là điều chỉnh các đường tín hiệu quan trọng trong tế bào gốc ung thư. Những con đường này có vai trò duy trì khả năng tự làm mới và biệt hóa của tế bào gốc ung thư. Trong thực tế, phương pháp ức chế con đường Notch bằng chất ức chế γ-secretase đã mang lại kết quả khả quan khi điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho T. Cụ thể, khoảng 32% bệnh nhân có số lượng tế bào blast trong tủy xương giảm đáng kể.

Một hướng tiếp cận đầy triển vọng khác là nhắm vào vi môi trường khối u. Vi môi trường bao gồm nhiều yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình tồn tại và phát triển của tế bào gốc ung thư. Một yếu tố quan trọng của vi môi trường là hệ thống mạch máu—nguồn cung cấp oxi và dưỡng chất cho khối u. Do đó, ngăn chặn quá trình hình thành mạch máu mới góp phần làm giảm đáng kể hoạt động phát triển của khối u. Ngoài ra, tế bào gốc ung thư phát triển mạnh trong môi trường thiếu oxi nhờ các yếu tố cảm ứng thiếu oxi (HIF). Do đó, ức chế yếu tố cảm ứng này làm giảm khả năng thích nghi của tế bào gốc ung thư và tăng cường hiệu quả của liệu pháp hóa trị hoặc xạ trị. Môi trường axit trong khối u cũng thúc đẩy quá trình phát triển của tế bào gốc ung thư. Điều chỉnh độ pH về mức bình thường làm suy yếu khả năng sống sót của chúng.

Phương pháp kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình cũng là chiến lược tiềm năng. Tế bào gốc ung thư thường có khả năng chống lại quá trình này nhưng các phương pháp mới có thể tái kích hoạt nó. Protein TRAIL có khả năng kích hoạt thụ thể chết trên bề mặt tế bào và có hiệu quả cao khi kết hợp với hóa trị. Ví dụ, phối hợp TRAIL với cisplatin ức chế quá trình phát triển của tế bào gốc ung thư trong ung thư vú, trong khi kết hợp TRAIL với cytarabine tăng cường khả năng tiêu diệt tế bào tiền thân ác tính trong bệnh bạch cầu. Bên cạnh đó, một chiến lược khác là sử dụng tế bào gốc trung mô đã biến đổi gen để biểu hiện protein TRAIL. Tế bào này có khả năng di chuyển tới khối u và kích hoạt quá trình chết theo chương trình tại đó. Ngoài ra, ức chế yếu tố phiên mã NF-κB cũng có thể khiến tế bào gốc ung thư chết theo chương trình.

Cuối cùng, kích thích biệt hóa tế bào gốc ung thư nhằm chuyển chúng thành các tế bào ít nguy hiểm hơn cũng là một chiến lược đầy hứa hẹn. Ví dụ, người ta đã sử dụng dẫn xuất của vitamin A là axit retinoic để điều trị bệnh bạch cầu cấp dạng tiền tủy bào. Ngoài ra, phương pháp này cũng đang được nghiên cứu nhằm áp dụng cho nhiều loại ung thư khác. Mặt khác, axit retinoic còn kích thích biệt hóa tế bào gốc ung thư thành tế bào thần kinh trưởng thành trong u nguyên bào thần kinh đệm và điều chỉnh mức độ cân bằng giữa tự làm mới và biệt hóa trong ung thư vú. Các chất ức chế histon deacetylase cũng thúc đẩy biệt hóa, đồng thời ngăn chặn chu kì tế bào và kích hoạt quá trình tự hủy của tế bào gốc ung thư đối với ung thư vú, ung thư đầu và cổ. Ngoài ra, các microRNA như miR-100 cũng có khả năng tham gia vào quá trình điều hòa biệt hóa này.

Tuy nhiên, thách thức lớn nhất trong quá trình phát triển các liệu pháp nhắm vào tế bào gốc ung thư là đảm bảo tính đặc hiệu của hoạt động điều trị nhằm tránh ảnh hưởng đến các tế bào gốc khỏe mạnh trong cơ thể. Do đó, xu hướng hiện nay là kết hợp nhiều phương pháp điều trị khác nhau nhằm tăng hiệu quả và giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn.

Lời kết

Tế bào gốc ung thư là một lĩnh vực nghiên cứu đầy thách thức nhưng cũng không kém phần hứa hẹn trong cuộc chiến chống lại bệnh ung thư. Với những đặc tính độc đáo như khả năng tự làm mới vô hạn, tiềm năng biệt hóa đa dòng và khả năng kháng lại các phương pháp điều trị truyền thống, tế bào gốc ung thư đã thúc đẩy các nhà khoa học phát triển nhiều chiến lược điều trị mới. Mặc dù vẫn còn nhiều thách thức trong hoạt động nghiên cứu liệu pháp điều trị hiệu quả và an toàn, những tiến bộ trong hiểu biết về sinh học của tế bào và quá trình phát triển của các công nghệ mới đang mở ra những cơ hội đầy triển vọng trong cải thiện hiệu quả điều trị ung thư. Trong tương lai, kết hợp các liệu pháp nhắm vào tế bào gốc ung thư với các phương pháp điều trị truyền thống có thể tạo nên những bước đột phá quan trọng trong điều trị ung thư, mang lại hi vọng mới cho hàng triệu bệnh nhân ung thư trên toàn thế giới.