Gen PDGFRA

Các đọt biến di truyền liên quan đến gen PDGFRA gây ra một loại ung thư tế bào máu được gọi là bệnh bạch cầu bạch cầu ái toan mãn tính liên-kết-PDGFRA (PDGFRA-associated chronic eosinophilic leukemia). Người bệnh có biểu hiện gia tăng số lượng bạch cầu ái toan—một loại bạch cầu liên quan đến các phản ứng dị ứng. Những bất thường di truyền này là đột biến soma, chúng phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định. Đột biến hay gặp nhất làm mất một đoạn trên nhiễm sắc thể số 4 chứa một phần của gen FIP1L1 và PDGFRA, từ đó gen dung hợp FIP1L1-PDGFRA hình thành. Đôi khi, các gen khác ngoài FIP1L1 hợp nhất với gen PDGFRA. Các đột biến điểm trên gen PDGFRA cũng có thể gây ra bệnh, mặc dù rất hiếm khi xảy ra.

Protein được tạo ra từ gen dung hợp FIP1L1-PDGFRA (cũng như các gen dung hợp PDGFRA khác) có chức năng của protein PDGFRA. Tuy nhiên, khác với protein PDGFRA bình thường, protein dung hợp không cần liên kết với protein yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu để được kích hoạt. Tương tự, đột biến điểm trên gen PDGFRA có thể dẫn đến một protein PDGFRA được kích hoạt mà không cần liên kết phối tử. Do đó, các đường tín hiệu được bật liên tục, tế bào tăng cường phát triển và tồn tại kéo dài. Khi đột biến gen dung hợp FIP1L1-PDGFRA hoặc đột biến điểm trên gen PDGFRA xảy ra trong các tế bào máu sớm, sự phát triển của bạch cầu ái toan (và đôi khi là các tế bào máu khác) được kiểm soát kém, cuối cùng tình trạng này dẫn đến bệnh bạch cầu bạch cầu ái toan mãn tính liên quan đến PDGFRA. Người ta chưa rõ tại sao bạch cầu ái toan lại bị ảnh hưởng bởi thay đổi di truyền này.

Các đột biến gen PDGFRA liên quan đến các khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST). GIST là một loại khối u xuất hiện trong đường tiêu hóa, phổ biến nhất tại dạ dày hoặc ruột non. Phần lớn GIST liên quan đột biến gen PDGFRA xảy ra tại dạ dày. Trong phần lớn các trường hợp, đột biến phát sinh trong quá trình sống của một người, chúng được gọi là đột biến soma. Đột biến soma dẫn đến GIST đơn lẻ nên chúng chỉ hiện diện trong các tế bào khối u và không di truyền. Ít phổ biến hơn, các đột biến gen PDGFRA làm tăng nguy cơ phát triển GIST được di truyền từ cha mẹ, chúng có thể dẫn đến GIST mang tính gia đình.

Đột biến gen PDGFRA liên quan đến GIST tạo ra một phiên bản protein có thể kích hoạt mà không cần liên kết với protein yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu. Do đó, protein PDGFRA và các đường tín hiệu được kích hoạt liên tục, tế bào tăng sinh và tồn tại kéo dài rồi khối u dần hình thành.

Các đột biến gen PDGFRA dẫn đến một phiên bản protein PDGFRA hoạt động tích cực, nó liên quan đến polyp u xơ viêm—các khối u nhỏ không phải ung thư (lành tính) trong đường tiêu hóa. Những khối u này được tạo thành từ các mô sợi, chúng thường chứa các tế bào gây viêm (tế bào viêm). Giống như trong GIST, protein PDGFRA hoạt động tích cực dẫn đến tế bào phát triển quá mức rồi khối u hình thành.