Gen SDHD

Đột đột biến SDHD rất hiếm gặp trên bệnh nhân mắc u mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal Stromal Tumor - GIST). Đột biến này gây ra dạng GIST thiếu SDH với tỉ lệ chưa đến 10% các trường hợp GIST. GIST do thiếu SDH thường xảy ra tại thời thơ ấu hoặc đầu tuổi trưởng thành, gần như luôn được tìm thấy trong dạ dày. Bệnh nhân GIST thiếu SDH có nguy cơ cao phát triển các loại khối u khác, đặc biệt u cận hạch. Khi GIST thiếu SDH kết hợp với khối u cận hạch, bệnh được gọi là hội chứng Carney-Stratakis.

Một đột biến di truyền (dòng mầm) trên gen SDHD làm tăng nguy cơ một cá nhân sẽ phát triển GIST. Tuy nhiên, cần thêm một đột biến thay đổi hoặc xóa bản sao bình thường của gen để khối u hình thành. Đột biến thứ hai này được gọi là đột biến soma, nó phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong các tế bào khối u.

Đột biến gen SDHD ngăn cản quá trình sản xuất protein SDHD chức năng. Nếu thiếu tiểu đơn vị này, enzyme SDH không thể hình thành hoặc thiếu ổn định nên bị phá vỡ nhanh chóng, dẫn đến có rất ít hoặc không có enzyme SDH hoạt động. Thiếu enzyme SDH nên succinat không được chuyển đổi thành fumarate mà tích tụ dần trong tế bào đến mức khiến cho protein HIF ngày càng ổn định và khó bị phá vỡ. Protein HIF dư thừa kích thích tế bào phân chia và kích hoạt sản xuất các mạch máu không cần thiết. Tế bào phân chia nhanh chóng và không kiểm soát, cùng với các mạch máu mới hình thành có thể dẫn đến khối u.

Hơn 100 đột biến gen SDHD đã được xác định trên những người mắc u cận hạch-u tủy thượng thận di truyền loại 1. Bệnh nhân có khối u cận hạch, u tủy thượng thận (một dạng của u cận hạch) hoặc cả hai. U cận hạch và u tủy thượng thận là những khối u không phải ung thư liên quan đến hệ thần kinh. Một đột biến gen SDHD di truyền có khuynh hướng gây bệnh và một đột biến soma xóa bản sao bình thường của gen gây ra u cận hạch-u tủy thượng thận di truyền loại 1.

Đa số các đột biến gen SDHD di truyền liên quan đến bệnh u cận hạch-u tủy thượng thận di truyền loại 1 thay đổi các axit amin trong chuỗi protein SDHD hoặc tạo ra một phiên bản protein ngắn hơn bình thường nên enzyme SDH suy giảm chức năng, protein HIF càng ổn định và khó bị phá vỡ. HIF tích tụ trong tế bào, kích thích tế bào phân chia và hình thành mạch máu không cần thiết, cuối cùng khối u có cơ hội phát triển.

Các đột biến gen SDHD được tìm thấy trên những người mắc bệnh u cận hạch hoặc u tủy thượng thận nhưng không có tiền sử mắc bệnh trong gia đình. Phần lớn các đột biến thay đổi những axit amin đơn lẻ trong protein SDHD, dẫn đến enzyme SDH giảm hoạt động, protein HIF trở nên ổn định rồi tích tụ trong tế bào. Protein HIF dư thừa kích thích tế bào phân chia và hình thành các mạch máu mới, cuối cùng khối u có thể hình thành.