Gen SDHD
Gen SDHD nằm trên nhiễm sắc thể số 11, cung cấp hướng dẫn tạo ra một trong bốn tiểu đơn vị của enzyme succinate dehydrogenase (SDH). Enzyme SDH đóng vai trò quan trọng trong ty thể (cấu trúc bên trong tế bào), giúp chuyển đổi năng lượng từ thức ăn thành dạng mà tế bào có thể sử dụng. Protein SDHD giúp neo giữ enzyme SDH trong màng ty thể.
Chức năng chính
Trong ty thể, enzyme SDH liên kết hai hai quy trình chuyển đổi năng lượng quan trọng gồm chu trình axit citric (chu trình Krebs) và quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Là một phần của chu trình axit citric, enzyme SDH chuyển đổi hợp chất succinat thành fumarate, đồng thời giải phóng các electron. Các electron được chuyển qua các tiểu đơn vị SDH (bao gồm cả protein SDHD) đến quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, các electron tạo ra điện tích cung cấp năng lượng sản xuất adenosine triphosphate (ATP), nguồn năng lượng chính của tế bào.
Succinate là một cảm biến oxy trong tế bào, giúp bật các đường tín hiệu kích thích tế bào phát triển trong môi trường thiếu oxy. Đặc biệt, succinate ổn định một protein gọi là nhân-tố-cảm-ứng-giảm-oxy-trong-máu (HIF - Hypoxia Inducible Factor) bằng cách ngăn chặn phản ứng phá vỡ HIF. HIF kiểm soát một số gen quan trọng liên quan đến quá trình phân chia tế bào và hình thành các mạch máu mới trong môi trường thiếu oxy.
Gen SDHD có chức năng ức chế khối u, giúp ngăn chặn tế bào phát triển và phân chia mất kiểm soát.
Đột biến gây bệnh
U mô đệm đường tiêu hóa
Đột đột biến SDHD rất hiếm gặp ở bệnh nhân mắc u mô đệm đường tiêu hóa (GIST - gastrointestinal stromal tumor). Đột biến gen này gây ra GIST thiếu SDH, chiếm dưới 10% các trường hợp GIST. GIST do thiếu SDH thường xảy ra ở thời thơ ấu hoặc đầu tuổi trưởng thành, hầu như luôn được tìm thấy trong dạ dày. Bệnh nhân GIST thiếu SDH có nguy cơ cao phát triển các loại khối u khác, đặc biệt là u cận hạch. Khi GIST thiếu SDH kết hợp với khối u cận hạch được gọi là hội chứng Carney-Stratakis.
Một đột biến di truyền (dòng mầm) trên gen SDHD làm tăng nguy cơ một cá nhân sẽ phát triển GIST. Tuy nhiên, cần thêm một đột biến bổ sung làm thay đổi hoặc xóa bản sao bình thường của gen để hình thành khối u. Đột biến thứ hai này được gọi là đột biến soma, mắc phải trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong các tế bào khối u.
Đột biến gen SDHD liên quan đến GIST ngăn cản sản xuất protein SDHD chức năng. Nếu thiếu tiểu đơn vị này, enzyme SDH không thể hình thành hoặc thiếu ổn định nên bị phá vỡ nhanh chóng, dẫn đến có rất ít hoặc không có enzyme SDH hoạt động. Thiếu enzyme SDH nên succinat không được chuyển đổi thành fumarate mà tích tụ dần trong tế bào đến mức khiến cho protein HIF ngày càng ổn định và khó bị phá vỡ. Protein HIF dư thừa kích thích các tế bào phân chia và kích hoạt sản xuất các mạch máu không cần thiết. Tế bào phân chia nhanh chóng và không kiểm soát, cùng với các mạch máu mới hình thành có thể dẫn đến các khối u phát triển.
Xem U mô đệm đường tiêu hóaU cận hạch - u tủy thượng thận di truyền
Hơn 100 đột biến gen SDHD đã được xác định ở những người mắc bệnh u cận hạch - u tủy thượng thận di truyền loại 1. Bệnh nhân có khối u cận hạch, u tủy thượng thận (một dạng của u cận hạch) hoặc cả hai. U cận hạch và u tủy thượng thận là những khối u không phải ung thư liên quan đến hệ thần kinh. Một đột biến gen SDHB di truyền có khuynh hướng gây bệnh và một đột biến soma xóa bản sao bình thường của gen gây ra bệnh u cận hạch - u tủy thượng thận di truyền loại 1.
Hầu hết các đột biến gen SDHD di truyền liên quan đến bệnh u cận hạch - u tủy thượng thận di truyền loại 1 làm thay đổi các axit amin trong chuỗi protein SDHD hoặc tạo ra một protein ngắn hơn bình thường, từ đó làm enzyme SDH suy giảm chức năng khiến protein HIF càng ổn định và khó bị phá vỡ. HIF tích tụ trong tế bào, kích thích tế bào phân chia và hình thành mạch máu không cần thiết, có thể dẫn đến khối u.
U cận hạch
Các đột biến gen SDHD được tìm thấy ở những người mắc bệnh u cận hạch hoặc u tủy thượng thận nhưng không có tiền sử mắc bệnh trong gia đình. Hầu hết các đột biến này làm thay đổi những axit amin đơn lẻ trong protein SDHD, dẫn đến enzyme SDH giảm hoạt động và ổn định protein HIF khiến chúng tích tụ trong tế bào. Protein HIF dư thừa sẽ kích thích tế bào phân chia và hình thành các mạch máu mới, có thể dẫn đến hình thành khối u.
Xem U cận hạchHội chứng Cowden
Các tên gọi khác
- CBT1
- CII-4
- cybS
- DHSD_HUMAN
- PGL
- PGL1
- QPs3
- SDH4
- succinate dehydrogenase [ubiquinone] cytochrome b small subunit, mitochondrial
- succinate dehydrogenase complex subunit D, integral membrane protein
- succinate dehydrogenase complex, subunit D, integral membrane protein
- succinate dehydrogenase ubiquinone cytochrome B small subunit
- succinate-ubiquinone oxidoreductase cytochrome b small subunit
- succinate-ubiquinone reductase membrane anchor subunit
References
- Genetic Testing Information. SDHD succinate dehydrogenase complex subunit D [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved February 9, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6392
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. SUCCINATE DEHYDROGENASE COMPLEX, SUBUNIT D, INTEGRAL MEMBRANE PROTEIN; SDHD. Retrieved February 9, 2022 from https://omim.org/entry/602690
- National Library of Medicine. SDHD gene. Retrieved February 9, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/sdhd/