Gen SDHB
Gen SDHB nằm trên nhiễm sắc thể số 1, cung cấp hướng dẫn tạo ra một trong bốn tiểu đơn vị của enzyme succinate dehydrogenase (SDH). Enzyme SDH đóng vai trò quan trọng trong ty thể, giúp chuyển đổi thức ăn thành dạng năng lượng tế bào có thể sử dụng.
Chức năng chính
Trong ty thể, enzyme SDH tham gia vào hai hoạt động chuyển đổi năng lượng quan trọng bao gồm chu trình axit citric (chu trình Krebs) và quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Trong chu trình axit citric, enzyme SDH chuyển đổi hợp chất succinat thành fumarate, đồng thời giải phóng các electron. Protein SDHB cung cấp điểm gắn cho các electron khi chúng chuyển sang quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, các electron tạo ra điện tích cung cấp năng lượng cho quá trình sản xuất adenosine triphosphate (ATP), nguồn năng lượng chính của tế bào.
Succinate là một cảm biến oxy trong tế bào, giúp bật các đường tín hiệu kích thích tế bào phát triển trong môi trường thiếu oxy. Đặc biệt, succinate ổn định một protein gọi là nhân-tố-cảm-ứng-giảm-oxy-trong-máu (HIF - Hypoxia Inducible Factor) bằng cách ngăn chặn phản ứng phá vỡ HIF. HIF kiểm soát một số gen quan trọng liên quan đến quá trình phân chia tế bào và hình thành các mạch máu mới trong môi trường thiếu oxy.
Gen SDHB có chức năng ức chế khối u, giúp ngăn chặn tế bào phát triển và phân chia mất kiểm soát.
Đột biến gây bệnh
U mô đệm đường tiêu hóa
Ít nhất bốn đột biến gen SDHB hiện diện ở những người có khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST - Gastrointestinal stromal tumor). Các đột biến gen này gây ra GIST thiếu SDH, chiếm dưới 10% các trường hợp GIST. GIST do thiếu SDH thường xảy ra ở thời thơ ấu hoặc đầu tuổi trưởng thành và hầu như luôn được tìm thấy trong dạ dày. Bệnh nhân GIST thiếu SDH có nguy cơ cao phát triển các loại khối u khác, đặc biệt các khối u gần hệ thần kinh gọi là u cận hạch và khối u phổi lành tính. Bệnh nhân GIST thiếu SDH do đột biến gen SDHB gây ra cũng thường phát triển khối u cận hạch, gọi là hội chứng Carney-Stratakis. Sự kết hợp của GIST, u cận hạch và u phổi lành tính gọi là bộ ba Carney. GIST kết hợp với u phổi lành tính gọi là bộ ba Carney không hoàn chỉnh.
Một đột biến di truyền (dòng mầm) trên gen SDHB làm tăng nguy cơ phát triển GIST. Tuy nhiên, cần thêm một đột biến bổ sung làm thay đổi hoặc xóa bản sao bình thường của gen để hình thành khối u. Đột biến thứ hai này được gọi là đột biến soma, mắc phải trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong các tế bào khối u. Đột biến gen SDHB ngăn cản sản xuất protein SDHB có chức năng. Nếu không có tiểu đơn vị này, enzyme SDH không thể hình thành hoặc thiếu ổn định và bị phá vỡ nhanh chóng, dẫn đến có rất ít hoặc không có enzyme SDH hoạt động. Nếu thiếu enzyme SDH, succinat không được chuyển đổi thành fumarate mà tích tụ trong tế bào. Lượng succinate dư thừa khiến protein HIF càng ổn định và không bị phá vỡ. Protein HIF dư thừa sẽ kích thích tế bào phân chia và hình thành các mạch máu không cần thiết, có thể dẫn đến khối u.
Xem U mô đệm đường tiêu hóaU cận hạch - u tủy thượng thận di truyền
Hơn 150 đột biến gen SDHB đã được xác định ở những người mắc bệnh u cận hạch - u tủy thượng thận di truyền loại 4. Bệnh nhân có khối u cận hạch, u tủy thượng thận (một dạng của u cận hạch) hoặc cả hai. U cận hạch và u tủy thượng thận là những khối u không phải ung thư liên quan đến hệ thần kinh. Một đột biến gen SDHB di truyền có khuynh hướng gây bệnh và một đột biến soma xóa bản sao bình thường của gen gây ra bệnh u cận hạch - u tủy thượng thận di truyền loại 4.
Hầu hết các đột biến gen SDHB làm thay đổi các axit amin trong trình tự protein SDHB hoặc tạo ra một protein ngắn hơn, gây ảnh hưởng đến chức năng của enzyme SDH. Enzyme SDH suy giảm chức năng khiến protein HIF càng ổn định và khó bị phá vỡ. HIF tích tụ trong tế bào, kích thích tế bào phân chia và hình thành mạch máu không cần thiết, có thể dẫn đến khối u.
U cận hạch
Các đột biến gen SDHB được tìm thấy trong một số trường hợp u cận hạch hoặc u tủy thượng thận. Hầu hết các đột biến này làm thay đổi các axit amin đơn lẻ trong protein SDHD, dẫn đến giảm hoạt động của enzyme SDH và giúp ổn định protein HIF, khiến chúng tích tụ trong tế bào, từ đó kích thích tế bào phân chia và hình thành các mạch máu mới, có thể dẫn đến hình thành khối u.
Xem U cận hạchHội chứng Cowden
Các loại ung thư khác
Gen SDHB có liên quan đến một số bệnh ung thư. Các đột biến gen SDHB đã được xác định ở một số ít người bị ung thư biểu mô tế bào thận (một loại ung thư thận), đôi khi cũng được tìm thấy ở những người mắc cả ung thư tế bào thận và u cận hạch. Đột biến gen SDHB làm giảm lượng protein SDHB trong tế bào và làm mất hoạt tính của enzyme SDH. Enzyme SDH hoạt động kém dẫn đến tín hiệu thiếu oxy bất thường và hình thành các khối u.
Các tên gọi khác
- DHSB_HUMAN
- FLJ92337
- IP
- iron-sulfur subunit of complex II
- PGL4
- SDH
- SDH1
- SDH2
- SDHIP
- succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial
- succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial precursor
- succinate dehydrogenase complex subunit B, iron sulfur (Ip)
- succinate dehydrogenase complex, subunit B, iron sulfur (Ip)
References
- Genetic Testing Information. SDHB succinate dehydrogenase complex iron sulfur subunit B [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved February 8, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6390
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. SUCCINATE DEHYDROGENASE COMPLEX, SUBUNIT B, IRON SULFUR PROTEIN; SDHB. Retrieved February 8, 2021 from https://omim.org/entry/185470
- National Library of Medicine. FH gene. Retrieved February 8, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/sdhb/