Gen SDHB

Ít nhất bốn đột biến gen SDHB hiện diện trên những người có khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST - Gastrointestinal stromal tumor). Các đột biến gen này gây ra dạng GIST thiếu SDH với tỉ lệ chưa đến 10% các trường hợp GIST. GIST do thiếu SDH thường xảy ra tại thời thơ ấu hoặc đầu tuổi trưởng thành và gần như luôn được tìm thấy trong dạ dày. Bệnh nhân GIST thiếu SDH có nguy cơ cao phát triển các loại khối u khác, đặc biệt khối u gần hệ thần kinh được gọi là u cận hạch và khối u phổi lành tính. Bệnh nhân GIST thiếu SDH do đột biến gen SDHB gây ra cũng thường phát triển khối u cận hạch, dạng bệnh này được gọi là hội chứng Carney-Stratakis. Sự kết hợp của GIST, u cận hạch và u phổi lành tính được gọi là bộ ba Carney. GIST kết hợp với u phổi lành tính được gọi là bộ ba Carney không hoàn chỉnh.

Một đột biến di truyền (dòng mầm) trên gen SDHB làm tăng nguy cơ phát triển GIST. Tuy nhiên, cần thêm một đột biến thay đổi hoặc xóa bản sao bình thường của gen để khối u hình thành. Đột biến thứ hai này được gọi là đột biến soma, nó phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong các tế bào khối u. Đột biến gen SDHB ngăn cản sản xuất protein SDHB có chức năng. Nếu thiếu tiểu đơn vị này, enzyme SDH không thể hình thành hoặc trở nên thiếu ổn định và bị phá vỡ nhanh chóng, dẫn đến có rất ít hoặc không có enzyme SDH hoạt động. Nếu thiếu enzyme SDH, succinat không được chuyển đổi thành fumarate mà tích tụ trong tế bào. Lượng succinate dư thừa khiến protein HIF càng ổn định và không bị phá vỡ. Protein HIF dư thừa sẽ kích thích tế bào phân chia rồi hình thành các mạch máu không cần thiết, cuối cùng khối u có thể xuất hiện.

Hơn 150 đột biến gen SDHB đã được xác định trên những người mắc bệnh u cận hạch-u tủy thượng thận di truyền loại 4. Bệnh nhân có khối u cận hạch, u tủy thượng thận (một dạng của u cận hạch) hoặc cả hai. U cận hạch và u tủy thượng thận là những khối u không phải ung thư liên quan đến hệ thần kinh. Một đột biến gen SDHB di truyền có khuynh hướng gây bệnh và một đột biến soma xóa bản sao bình thường của gen gây ra bệnh u cận hạch-u tủy thượng thận di truyền loại 4.

Phần lớn đột biến gen SDHB thay đổi các axit amin trong trình tự protein SDHB hoặc tạo ra một phiên bản protein ngắn hơn nên chức năng của enzyme SDH bị ảnh hưởng. Enzyme SDH giảm chức năng khiến protein HIF càng ổn định và khó bị phá vỡ. HIF tích tụ trong tế bào, kích thích tế bào phân chia và hình thành mạch máu không cần thiết, cuối cùng khối u dần hình thành.

Các đột biến gen SDHB được tìm thấy trong một số trường hợp u cận hạch hoặc u tủy thượng thận. Đa số các đột biến này thay đổi các axit amin đơn trong protein SDHD, dẫn đến enzyme SDH giảm hoạt động, protein HIF ổn định và tích tụ trong tế bào, từ đó tế bào được kích thích phân chia và hình thành các mạch máu mới để cuối cùng khối u có thể xuất hiện.

Gen SDHB có liên quan đến một số loại ung thư. Đột biến gen SDHB đã được tìm thấy trên một số ít người mắc ung thư biểu mô tế bào thận—một loại ung thư thận. Đột biến gen SDHB cũng đã được xác định trên những người mắc cả ung thư biểu mô tế bào thận và u cận hạch. Đột biến gen SDHB di truyền làm tăng nguy cơ hình thành ung thư. Cần thêm một đột biến soma khác làm mất đi bản sao bình thường của gen để gây ra ung thư biểu mô tế bào thận và các loại khối u khác.

Đột biến gen SDHB dẫn đến tình trạng giảm số lượng protein SDHB trong tế bào và mất hoạt tính enzyme SDH. Thiếu hoạt tính enzyme SDH dẫn đến tín hiệu thiếu oxy bất thường và hình thành khối u.