Gen TTN
Gen TTN nằm trên nhiễm sắc thể 2, cung cấp hướng dẫn tạo ra một loại protein rất lớn tên là titin. Protein này có vai trò quan trọng trong cơ xương và cơ tim. Ngoài ra, còn có một số phiên bản hơi khác (đồng dạng) của titin trong các cơ khác.
Chức năng chính
Trong tế bào cơ, titin là thành phần thiết yếu của sarcomere. Sarcomere là thành phần cơ bản của căng cơ (co rút), chúng được tạo thành từ các protein tạo ra lực cơ học cần thiết để cơ bắp co lại. Titin có một số chức năng trong sarcomere. Một trong những tác vụ chính của protein là cung cấp cấu trúc, tính linh hoạt và tính ổn định cho các cấu trúc tế bào này. Titin tương tác với các protein cơ bắp khác bao gồm cả actin và myosin để giữ các thành phần của sarcomere tại chỗ khi cơ bắp co lại và thư giãn. Titin cũng chứa một vùng giống như lò xo cho phép cơ co giãn. Ngoài ra, titin còn tham gia truyền tín hiệu hóa học và lắp ráp các sarcomere mới.
Đột biến gây bệnh
Bệnh nhân cơ trung tâm
Một số đột biến gen TTN gây ra bệnh nhân cơ trung tâm (centronuclear myopathy), với biểu hiện yếu cơ (bệnh cơ) trong cơ xương. Đa số đột biến thay đổi cách sử dụng các hướng dẫn của gen để tạo ra titin, từ đó dẫn đến một phiên bản protein bất thường bị giảm hoặc thay đổi hoạt động trong tế bào cơ. Các đột biến khác ngăn chặn sản xuất protein titin. Người ta chưa rõ làm thế nào các đột biến gen TTN gây ra bệnh cơ trung tâm, có khả năng thiếu protein titin dẫn đến rối loạn chức năng của sarcomere. Sarcomere bất thường ngăn không cho các tế bào cơ co lại và thư giãn bình thường, dẫn đến tình trạng yếu cơ đặc trưng của bệnh nhân cơ trung tâm.
Bệnh cơ khởi phát sớm với bệnh cơ tim gây tử vong
Các biến thể gen TTN gây ra bệnh cơ khởi phát sớm với bệnh cơ tim gây tử vong (Early-onset Myopathy with Fatal Cardiomyopathy - EOMFC), người bệnh bị ảnh hưởng đến cả cơ xương và cơ tim. Những đột biến này xảy ra gần cuối gen TTN, chúng dẫn đến một phiên bản protein titin ngắn bất thường. Protein bị lỗi sẽ phá vỡ chức năng của sarcomere, ngăn cơ xương cơ tim phát triển và hoạt động bình thường. Những bất thường này là cơ sở cho các đặc điểm của EOMFC, bao gồm yếu cơ xương và bệnh cơ tim giãn nở.
Bệnh giãn cơ tim gia đình
Nhiều biến thể gen TTN gây ra bệnh giãn cơ tim gia đình, người bệnh có tim yếu dần và to ra, nên tim không thể bơm máu hiệu quả. Các triệu chứng bệnh thường bắt đầu từ tuổi trung niên và dẫn đến suy tim. Các biến thể gen TTN chiếm khoảng một phần tư tất cả các trường hợp bệnh giãn cơ tim gia đình. Chúng dẫn đến một phiên bản protein titin bất thường, đặc biệt các đồng dạng trong cơ tim. Người ta chưa rõ làm thế nào protein bị thay đổi gây ra bệnh giãn cơ tim gia đình, nhưng nó có thể làm suy yếu chức năng sarcomere và phá vỡ tín hiệu hóa học. Những thay đổi trong chức năng sarcomere làm giảm khả năng co bóp của tim, từ đó làm suy yếu cơ tim và dẫn đến các dấu hiệu của bệnh.
Xem thêm Bệnh giãn cơ tim gia đìnhBệnh cơ kèm suy hô hấp sớm di truyền
Một số biến thể gen TTN gây ra bệnh cơ với suy hô hấp sớm di truyền (Hereditary Myopathy with Early Respiratory Failure - HMERF), người bệnh gặp vấn đề với cơ dùng để vận động (cơ xương) và cơ cần thiết để thở (cơ hô hấp). Những biến thể này thay đổi các nucleotide trong exon 344 của gen TTN, từ đó xáo trộn miền FN3 119 của protein titin. Do đó, quá trình protein titin gấp nếp thành dạng 3 chiều bị suy yếu. Người ta đang nghiên cứu xem titin bị gập bất thường góp phần thế nào vào tổn thương cơ và các dấu hiệu của HMERF. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa rõ tại sao những tác động này thường chỉ giới hạn trong một số cơ xương và cơ hô hấp, nhưng không liên quan đến cơ tim.
Xem thêm Bệnh cơ kèm suy hô hấp sớm di truyềnLoạn dưỡng cơ limb-girdle
Vài đột biến gen TTN gây ra chứng loạn dưỡng cơ limb-girdle loại 2J (Limb-girdle Muscular Dystrophy type 2J - LGMD2J). Loạn dưỡng cơ limb-girdle là một nhóm các rối loạn gây ra biểu hiện yếu và teo cơ xương, đặc biệt vai, hông và các chi. LGMD2J là một loại loạn dưỡng cơ limb-girdle chủ yếu xảy ra trong quần thể người Phần Lan. Đột biến này xóa một số axit amin và thay thế chúng bằng các axit amin khác tại phần cuối của protein titin. Biến thể phức tạp này được gọi là FINmaj, nó gây ra LGMD2J khi xuất hiện tại cả hai bản sao của gen TTN. Biến thể FINmaj có thể phá vỡ tương tác của titin với các protein cần thiết để duy trì sợi cơ. Mất các sợi cơ làm cho cơ yếu đi và teo dần theo thời gian, từ đó dẫn đến các dấu hiệu bệnh.
Xem thêm Loạn dưỡng cơ limb-girdleLoạn dưỡng cơ xương chày
Một số đột biến gen TTN gây ra chứng loạn dưỡng cơ xương chày (tibial muscular dystrophy), người bệnh chủ yếu gặp vấn đề với các cơ phía trước của cẳng chân. Biến thể FINmaj là nguyên nhân cho chứng loạn dưỡng cơ xương chày của tất cả những người bệnh gốc Phần Lan. Các đột biến gen TTN khác gây ra chứng loạn dưỡng cơ xương chày với những người châu Âu không thuộc Phần Lan. Tình trạng này do các biến thể xảy ra trong một bản sao của gen TTN.
Người ta dự đoán các biến thể gen TTN gây ra chứng loạn dưỡng cơ xương chày bao gồm cả FINmaj thay đổi khả năng tương tác của protein titin với các protein khác trong sarcomere. Những thay đổi này có khả năng làm giảm khả năng duy trì sợi cơ hoặc co cơ, từ đó cơ yếu dần và hao mòn theo thời gian. Người ta chưa rõ tại sao tình trạng yếu thường chỉ giới hạn trong các cơ cẳng chân.
Các nhà nghiên cứu đang xác định nguyên nhân vì sao một số bệnh lý do biến thể gen TTN lại chủ yếu ảnh hưởng đến cơ tim, trong khi số khác tác động phần lớn đến cơ xương và một số ảnh hưởng đến cả hai. Họ nghi ngờ những khác biệt này có thể liên quan đến vị trí của các biến thể trong gen TTN và cách chúng ảnh hưởng đến nhiều phiên bản titin được tạo ra trong các cơ khác nhau.
Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy
Familial hypertrophic cardiomyopathy
Các vấn đề khác
Các đột biến gen TTN có thể gây ra nhiều vấn đề về cơ trước hoặc ngay sau khi sinh. Các dạng rối loạn cơ liên quan titin khởi phát sớm được nhóm lại thành bệnh lý titin bẩm sinh. Nhìn chung, thai nhi với tình trạng này di chuyển ít hơn bình thường trong tử cung. Trẻ sơ sinh có thể bị yếu cơ (nhược cơ) hoặc biến dạng khớp làm hạn chế khả năng di chuyển (co rút). Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ mắc bệnh titin bẩm sinh có thể bị yếu cơ tại cổ, cánh tay hoặc chân, triệu chứng này thường nặng dần nên trẻ biết đi muộn hơn so với các bạn cùng trang lứa. Cột sống cong bất thường (vẹo cột sống) và khó thở cũng thường xảy ra và trở nên xấu đi nhanh chóng. Một số người bệnh titin bẩm sinh có vấn đề về tim. Người ta chưa rõ làm thế nào các biến thể gen TTN ảnh hưởng đến protein titin và gây ra bệnh titin bẩm sinh. Các nhà nghiên cứu nghi ngờ phiên bản (đồng dạng) protein titin từ gen đột biến có thể chính là nguyên nhân.
Các tên gọi khác
- CMH9
- CMPD4
- CONNECTIN
- EOMFC
- LGMD2J
- MYLK5
- TITIN_HUMAN
- TMD
Tài liệu tham khảo
- Genetic Testing Information. TTN titin [Homo sapiens (human)]. Retrieved April 19, 2023 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7273/
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. TITIN; TTN . Retrieved April 19, 2023 from https://omim.org/entry/188840/
- National Library of Medicine. TTN gene. Retrieved April 19, 2023 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/ttn/