Gen ALK

Ít nhất 16 đột biến gen ALK đã được xác định trên một số người bị u nguyên bào thần kinh (neuroblastoma)—một loại khối u ung thư bao gồm các tế bào thần kinh chưa trưởng thành. U nguyên bào thần kinh và các ung thư khác xảy ra khi đột biến di truyền tích tụ trong các gen quan trọng, bao gồm những gen kiểm soát sự tăng sinh hoặc biệt hóa của tế bào; chúng cho phép tế bào phát triển và phân chia không kiểm soát để tạo thành khối u. Trong đa số các trường hợp, những thay đổi di truyền này phát sinh trong quá trình sống của một người, chúng được gọi là đột biến soma không di truyền. Ít phổ biến hơn, các đột biến gen làm tăng nguy cơ phát triển ung thư có thể được di truyền từ cha hoặc mẹ. Cả hai dạng đột biến đều xảy ra trong u nguyên bào thần kinh. Đột biến soma trên gen ALK xảy ra trong quá trình phát triển của một số trường hợp u nguyên bào thần kinh đơn lẻ, các đột biến di truyền trong gen ALK làm tăng nguy cơ phát triển u nguyên bào thần kinh gia đình.

Các đột biến gen ALK thay đổi một số axit amin trong thụ thể ALK tyrosine kinase. Đột biến hay gặp nhất trong u nguyên bào thần kinh thay thế axit amin arginine bằng glutamine tại vị trí 1275 (Arg1275Gln hoặc R1275Q). Arg1275Gln đã được tìm thấy trong cả u nguyên bào thần kinh gia đình và đơn lẻ, nó chính là đột biến gen ALK phổ biến duy nhất được tìm thấy trong cả hai dạng ung thư này.

Đôi khi các bản sao bổ sung của gen ALK được tìm thấy trên những người bị u nguyên bào thần kinh. Hiện tượng này được gọi là khuếch đại gen, dẫn đến thụ thể ALK tyrosine kinase biểu hiện quá mức.

Thụ thể ALK tyrosine kinase bị đột biến hoặc biểu hiện quá mức không còn cần kích thích từ bên ngoài tế bào để được phosphoryl hóa, do đó kinase và đường tín hiệu được bật liên tục. Thụ thể ALK tyrosine kinase kích hoạt liên tục có thể khiến các tế bào thần kinh chưa trưởng thành tăng cường phát triển, cuối cùng dẫn đến u nguyên bào thần kinh.

Quá trình sắp xếp lại vật liệu di truyền liên quan đến gen ALK trên nhiễm sắc thể số 2 làm tăng nguy cơ phát triển một số loại ung thư khác. Những thay đổi này là đột biến soma, chúng phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong các tế bào ung thư.

Một kiểu sắp xếp lại gọi là chuyển vị khi nhiễm sắc thể số 2 trao đổi vật chất di truyền với nhiễm sắc thể khác. Ít nhất 15 chuyển vị liên quan đến gen ALK đã được xác định trên những người bị ung thư hạch bạch huyết tế bào lớn không sản sinh (Anaplastic Large Cell Lymphoma - ALCL)—một dạng ung thư hiếm gặp liên quan đến các tế bào miễn dịch được gọi là tế bào T. Chuyển đoạn phổ biến nhất trong ALCL xảy ra giữa nhiễm sắc thể số 2 và nhiễm sắc thể số 5 được gọi là t(2;5). Chuyển vị này hợp nhất gen ALK với gen NPM để tạo ra một protein dung hợp NPM-ALK. Ngoài ra, ít nhất bảy chuyển vị liên quan đến gen ALK đã được xác định trong khối u nguyên bào sợi viêm (Inflammatory Myofibroblastic Tumor - IMT)—một dạng ung thư hiếm gặp có biểu hiện đặc trưng gồm một khối u đặc chứa các tế bào viêm và nguyên bào sợi rất quan trọng trong cơ chế chữa lành vết thương. Khoảng một nửa số người mắc IMT có chuyển vị liên quan đến gen ALK.

Một kiểu sắp xếp lại khác được gọi là đảo ngược khi nhiễm sắc thể số 2 bị đứt tại hai vị trí nên đoạn ADN bị đảo ngược rồi lắp lại vào nhiễm sắc thể. Một nhóm nhỏ bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có mang đảo đoạn của nhiễm sắc thể số 2. Đảo đoạn này kết hợp gen ALK với gen EML4 để tạo ra protein dung hợp EML4-ALK.

Các protein dung hợp có chức năng của cả thụ thể ALK tyrosine kinase và protein đối tác. Sự hiện diện của protein đối tác cho phép phosphoryl hóa thụ thể ALK tyrosine kinase mà không bị dime hóa. Protein dung hợp và đường tín hiệu được kích hoạt bởi thụ thể ALK tyrosine kinase nên hoạt động liên tục, nó có thể gia tăng bất thường các tế bào thần kinh chưa trưởng thành để cuối cùng dẫn đến ung thư.