Gen GJB2
Gen GJB2 nằm trên nhiễm sắc thể số 13, cung cấp hướng dẫn tạo ra một protein thuộc họ protein liên kết gọi là “tiếp giáp khoảng trống beta 2” (gap junction beta 2) hay connexin 26. Protein connexin tạo thành các kênh gọi là điểm nối khoảng trống cho phép vận chuyển chất dinh dưỡng, ion và tín hiệu giữa những tế bào liền kề. Các protein liên kết tạo nên kênh quy định kích thước của điểm tiếp giáp khoảng trống và các loại hạt di chuyển qua nó. Connexin 26 tạo nên các điểm nối khoảng trống có chức năng vận chuyển ion kali và những phân tử khác.
Chức năng chính
Connexin 26 hiện diện trong các tế bào khắp cơ thể, đặc biệt tại cấu trúc hình con ốc ở tai trong được gọi là ốc tai. Để thính giác của một người hoạt động bình thường, sóng âm thanh cần phải được chuyển đổi thành các xung thần kinh điện. Quá trình chuyển đổi này liên quan đến nhiều cơ chế bao gồm duy trì nồng độ ion kali phù hợp ở tai trong. Một số nghiên cứu rằng các kênh được tạo bằng connexin 26 giúp duy trì chính xác nồng độ các ion kali. Nghiên cứu khác cho thấy một số tế bào trong ốc tai cần connexin 26 để trưởng thành.
Connexin 26 cũng được tìm thấy trong da, nơi nó tham gia vào quá trình phát triển, trưởng thành và ổn định của lớp da ngoài cùng (biểu bì).
Đột biến gây bệnh
Hội chứng Bart-Pumphrey
Ít nhất hai đột biến gen GJB2 gây ra hội chứng Bart-Pumphrey, người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm móng tay đổi màu trắng (bạch sản), da dày lên trong lòng bàn tay và lòng bàn chân (bệnh dày sừng lòng bàn tay bàn chân), mụn nước trên các khớp ngón tay và ngón chân, mất thính giác. Các đột biến gen GJB2 gây ra hội chứng Bart-Pumphrey thay thế axit amin glycine bằng serine tại vị trí protein 59 (Gly59Ser hoặc G59S) hoặc thay thế axit amin asparagin bằng lysine tại vị trí protein 54 (Asn54Lys hoặc N54K). Protein bị thay đổi có thể phá vỡ chức năng của connexin 26 trong tế bào khiến quá trình chuyển đổi sóng âm thanh thành xung thần kinh bị rối loạn, từ đó quá trình phát triển của da bị ảnh hưởng và thính lực suy giảm.
Xem thêm Hội chứng Bart-PumphreyBệnh vẩy cá giống-hystrix kèm theo điếc
Ít nhất một đột biến gen GJB2 gây ra bệnh vẩy cá giống hystrix kèm theo điếc (Hystrix-like Ichthyosis with Deafness - HID). Người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm da khô, có vảy (ichthyosis) và mất thính giác trầm trọng. Đột biến này thay thế axit amin aspartic bằng asparagin tại vị trí protein 50 (Asp50Asn hoặc D50N), dẫn đến các kênh liên tục rò rỉ ion, nên tế bào suy yếu và chết nhanh chóng. Các tế bào tại da và tai trong chết đi có thể là nguyên nhân cho những dấu hiệu và triệu chứng của HID.
Do đột biến D50N cũng có thể gây ra hội chứng viêm giác mạc-vẩy cá-điếc (Keratitis-Ichthyosis-Deafness syndrome - KID), nhiều nhà nghiên cứu gộp hội chứng KID và HID thành một và gọi là KID/HID. Người ta chưa biết tại sao một số người mang đột biến này có vấn đề về mắt trong khi những người khác lại không.
Hội chứng viêm giác mạc-vẩy cá-điếc
Ít nhất 9 đột biến gen GJB2 gây ra hội chứng viêm giác mạc-vẩy cá-điếc (Keratitis-Ichthyosis-Deafness - KID), trong đó phổ biến nhất là đột biến D50N cũng xảy ra ở bệnh vẩy cá giống hystrix kèm theo điếc. Hội chứng KID có biểu hiện đặc trưng gồm viêm giác mạc, mảng da khô và có vảy dày đỏ, điếc.
Đột biến gen GJB2 thay đổi các axit amin đơn trong connexin 26, dẫn đến các kênh liên tục rò rỉ ion, nên tế bào suy yếu và chết nhanh chóng. Các tế bào tại da và tai trong chết đi có thể là nguyên nhân dẫn đến bệnh điếc và vẩy cá trong hội chứng KID. Người ta chưa rõ đột biến gen GJB2 ảnh hưởng đến mắt như thế nào.
Mất thính giác không hội chứng
Các nhà nghiên cứu đã xác định được hơn 100 đột biến gen GJB2 có thể gây ra chứng mất thính giác không hội chứng, khi tình trạng mất thính lực không liên quan đến các dấu hiệu và triệu chứng khác. Các đột biến này có thể gây ra hai dạng mất thính giác không hội chứng bao gồm DFNB1 và DFNA3.
DFNB1 được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường nên cần cả hai bản sao bị đột biến của gen GJB2 trong mỗi tế bào. Dạng bệnh này này chiếm khoảng một nửa tổng số các trường hợp mất thính giác không hội chứng thể lặn. Bệnh đặc trưng bởi tình trạng mất thính lực từ nhẹ đến nặng, xuất hiện trước khi trẻ học nói và không tiến triển nặng theo thời gian.
Một số đột biến gây ra DFNB1 xóa hoặc chèn các cặp base bên trong hoặc gần gen GJB2. Đột biến phổ biến nhất trong nhiều quần thể (đặc biệt những người gốc Bắc Âu) xóa một cặp base tại vị trí 35 trong gen GJB2 (35delG). Tại các quần thể châu Á, hay gặp một đột biến xóa một cặp base tại vị trí 235 (235delC). Trong số những người có tổ tiên Do Thái tại Đông Âu (Ashkenazi), phổ biến môt đột biến xóa một cặp base duy nhất tại vị trí 167 (167delT). Ít gặp hơn hơn, đột biến thay thế một cặp base bằng một cặp base khác hoặc xóa một đoạn ADN gần gen.
Các đột biến gen GJB2 dẫn đến DFNB1 được mô tả là "mất chức năng" vì chúng dẫn đến một phiên bản connexin 26 bị thay đổi hoặc không hoạt động, dường như làm gián đoạn quá trình lắp ráp hoặc hoạt động của các điểm nối khoảng cách. Tại tai trong, các điểm nối bị bất thường hoặc thiếu có thể làm thay đổi mức ion kali, từ đó ảnh hưởng đến chức năng và sự tồn tại của các tế bào cần thiết cho thính giác.
DFNA3 được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, nên chỉ cần một bản sao đột biến của gen GJB2 trong mỗi tế bào là đủ để gây bệnh. Dạng mất thính lực này có thể xảy ra trước hoặc sau khi trẻ bắt đầu học nói. Suy giảm thính lực từ nhẹ đến nặng, trở nên trầm trọng hơn theo thời gian và đặc biệt ảnh hưởng đến khả năng nghe âm thanh tần số cao.
Đột biến gen GJB2 gây ra DFNA3 bằng cách thay thế một axit amin trong connexin 26. Đột biến này được mô tả là "âm tính trội" vì nó dẫn đến một phiên bản bất thường của connexin 26 ngăn cản hình thành bất kỳ điểm nối khoảng cách. Sự vắng mặt của các kênh này có thể ảnh hưởng đến chức năng và sự tồn tại của các tế bào cần thiết cho thính giác tại tai trong.
Dày sừng lòng bàn tay bàn chân theo điếc
Ít nhất 9 đột biến gen GJB2 gây ra bệnh dày sừng lòng bàn tay bàn chân kèm theo điếc (palmoplantar keratoderma with deafness). Người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm mất thính giác và da dày bất thường tại lòng bàn tay bàn chân. Đột biến gen GJB2 thay đổi các axit amin đơn trong connexin 26, dẫn đến chức năng của connexin 26 trong tế bào bị phá vỡ và hoạt động của các protein connexin khác bị ảnh hưởng. Cuối cùng, chúng tác động đến sự phát triển của da và suy giảm thính giác do rối loạn quá trình chuyển đổi sóng âm thanh thành xung thần kinh.
Hội chứng Vohwinkel
Ít nhất ba đột biến gen GJB2 gây ra hội chứng Vohwinkel với biểu hiện đặc trưng gồm mất thính giác và các bất thường da. Ngoài các mảng da bất thường, người bệnh còn phát triển nhiều dải mô sợi bó chặt xung quanh ngón tay và ngón chân khiến máu không thể lưu thông đến các đốt rồi dẫn đến cụt tự nhiên. Đột biến gen GJB2 thay đổi các axit amin đơn trong connexin 26, chức năng của connexin 26 trong tế bào bị phá vỡ và hoạt động của các protein connexin khác bị ảnh hưởng. Cuối cùng, chúng tác động đến sự phát triển của da và suy giảm thính giác do rối loạn quá trình chuyển đổi sóng âm thanh thành xung thần kinh.
Xem thêm Hội chứng VohwinkelCác tên gọi khác
- CX26
- CXB2_HUMAN
- DFNA3
- DFNB1
- gap junction protein, beta 2, 26kDa
- NSRD1
References
- Genetic Testing Information. GJB2 gap junction protein beta 2 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved February 11, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2706
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. GAP JUNCTION PROTEIN, BETA-2; GJB2. Retrieved February 11, 2022 from https://omim.org/entry/121011
- U.S National Library of Medicine. GJB2 gene. Retrieved December February 11, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/gjb2/