Gen GJB2

Ít nhất hai đột biến gen GJB2 gây ra hội chứng Bart-Pumphrey, người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm móng tay đổi màu trắng (bạch sản), da dày lên trong lòng bàn tay và lòng bàn chân (bệnh dày sừng lòng bàn tay bàn chân), mụn nước trên các khớp ngón tay và ngón chân, mất thính giác. Các đột biến gen GJB2 thay thế axit amin glycine bằng serine tại vị trí protein 59 (Gly59Ser hoặc G59S) hoặc thay thế axit amin asparagin bằng lysine tại vị trí protein 54 (Asn54Lys hoặc N54K). Protein bị thay đổi có thể phá vỡ chức năng của connexin 26 trong tế bào nên quá trình chuyển đổi sóng âm thanh thành xung thần kinh bị rối loạn, từ đó quá trình phát triển của da bị ảnh hưởng và thính lực suy giảm.

Ít nhất một đột biến gen GJB2 gây ra bệnh da vảy cá kiểu nhím kèm theo điếc (Hystrix-like Ichthyosis with Deafness - HID). Người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm da khô, có vảy (ichthyosis) và mất thính giác trầm trọng. Đột biến này thay thế axit amin aspartic bằng asparagin tại vị trí protein 50 (Asp50Asn hoặc D50N), dẫn đến các kênh liên tục rò rỉ ion, nên tế bào suy yếu rồi chết nhanh chóng. Các tế bào tại da và tai trong chết đi có thể là nguyên nhân cho những dấu hiệu và triệu chứng của HID.

Bởi vì đột biến D50N cũng có thể gây ra hội chứng viêm giác mạc-vẩy cá-điếc (Keratitis-Ichthyosis-Deafness syndrome - KID), nhiều nhà nghiên cứu gộp hội chứng KID và HID thành một và gọi là KID/HID. Người ta chưa biết tại sao một số người mang đột biến này có vấn đề với mắt trong khi những người khác lại không.

Ít nhất 9 đột biến gen GJB2 gây ra hội chứng viêm giác mạc-vẩy cá-điếc (Keratitis-Ichthyosis-Deafness - KID), trong đó phổ biến nhất là đột biến D50N cũng xảy ra tại bệnh vẩy cá giống hystrix kèm theo điếc. Hội chứng KID có biểu hiện đặc trưng gồm viêm giác mạc, mảng da khô và có vảy dày đỏ, điếc.

Đột biến gen GJB2 thay đổi các axit amin đơn trong connexin 26, dẫn đến các kênh liên tục rò rỉ ion, nên tế bào suy yếu rồi chết nhanh chóng. Các tế bào tại da và tai trong chết đi có thể là nguyên nhân dẫn đến bệnh điếc và vẩy cá trong hội chứng KID. Người ta chưa rõ đột biến gen GJB2 ảnh hưởng đến mắt như thế nào.

Các nhà nghiên cứu đã xác định được hơn 100 đột biến gen GJB2 có thể gây ra chứng mất thính giác không hội chứng, khi tình trạng mất thính lực không liên quan đến các dấu hiệu và triệu chứng khác. Các đột biến này có thể gây ra hai dạng mất thính giác không hội chứng bao gồm DFNB1 và ​​DFNA3.

DFNB1 được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường nên cần cả hai bản sao bị đột biến của gen GJB2 trong mỗi tế bào. Dạng bệnh này này chiếm khoảng một nửa tổng số các trường hợp mất thính giác không hội chứng thể lặn. Dấu hiện bệnh đặc trưng gồm mất thính lực từ nhẹ đến nặng xuất hiện trước khi trẻ học nói và không tiến triển nặng theo thời gian.

Một số đột biến gây ra DFNB1 xóa hoặc chèn các cặp base bên trong hoặc gần gen GJB2. Đột biến phổ biến nhất trong nhiều quần thể (đặc biệt những người gốc Bắc Âu) xóa một cặp base tại vị trí 35 trong gen GJB2 (35delG). Tại các quần thể châu Á, người ta thường gặp một đột biến xóa một cặp base tại vị trí 235 (235delC). Trong số những người có tổ tiên Do Thái tại Đông Âu (Ashkenazi), phổ biến môt đột biến xóa một cặp base duy nhất tại vị trí 167 (167delT). Ít gặp hơn hơn, đột biến thay thế một cặp base bằng một cặp base khác hoặc xóa một đoạn ADN gần gen.

Các đột biến gen GJB2 dẫn đến DFNB1 được mô tả là "mất chức năng" vì chúng dẫn đến một phiên bản connexin 26 bị thay đổi hoặc không hoạt động, dường như phiên bả này làm gián đoạn quá trình lắp ráp hoặc hoạt động của các điểm nối khoảng cách. Tại tai trong, các điểm nối bị bất thường hoặc thiếu có thể làm thay đổi mức ion kali, từ đó tình trạng này ảnh hưởng đến chức năng và sự tồn tại của các tế bào cần thiết cho thính giác.

DFNA3 được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, nên chỉ cần một bản sao đột biến của gen GJB2 trong mỗi tế bào là đủ để gây bệnh. Dạng mất thính lực này có thể xảy ra trước hoặc sau khi trẻ bắt đầu học nói. Trẻ suy giảm thính lực từ nhẹ đến nặng và trở nên trầm trọng hơn theo thời gian, đặc biệt khả năng nghe âm thanh tần số cao bị ảnh hưởng.

Đột biến gen GJB2 gây ra DFNA3 bằng cách thay thế một axit amin trong connexin 26. Đột biến này được mô tả là "âm tính trội" vì nó dẫn đến một phiên bản connexin 26 bất thường khi phiên bản này ngăn cản hình thành bất kỳ điểm nối khoảng cách. Sự vắng mặt của các kênh này có thể ảnh hưởng đến chức năng và sự tồn tại của các tế bào cần thiết cho thính giác tại tai trong.

Ít nhất 9 đột biến gen GJB2 gây ra bệnh dày sừng lòng bàn tay bàn chân kèm theo điếc (palmoplantar keratoderma with deafness). Người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm mất thính giác và da dày bất thường tại lòng bàn tay bàn chân. Đột biến gen GJB2 thay đổi các axit amin đơn trong connexin 26, dẫn đến chức năng của connexin 26 trong tế bào bị phá vỡ và hoạt động của các protein connexin khác bị ảnh hưởng. Cuối cùng, chúng tác động đến sự phát triển của da và suy giảm thính giác do rối loạn quá trình chuyển đổi sóng âm thanh thành xung thần kinh.

Ít nhất ba đột biến gen GJB2 gây ra hội chứng Vohwinkel với biểu hiện đặc trưng gồm mất thính giác và các bất thường da. Ngoài các mảng da bất thường, người bệnh còn phát triển nhiều dải mô sợi bó chặt xung quanh ngón tay và ngón chân khiến máu không thể lưu thông đến các đốt rồi dẫn đến cụt tự nhiên. Đột biến gen GJB2 thay đổi các axit amin đơn trong connexin 26, chức năng của connexin 26 trong tế bào bị phá vỡ và hoạt động của các protein connexin khác bị ảnh hưởng. Cuối cùng, chúng tác động đến sự phát triển của da và suy giảm thính giác do rối loạn quá trình chuyển đổi sóng âm thanh thành xung thần kinh.