Gen NOTCH1
Gen NOTCH1 nằm trên nhiễm sắc thể số 9, cung cấp hướng dẫn tạo ra protein Notch1 thuộc họ thụ thể Notch. Các protein thụ thể có các vị trí cụ thể mà một số protein khác, được gọi là ligand, khớp với nhau giống như chìa khóa vào ổ khóa. Việc gắn một phối tử vào thụ thể Notch1 sẽ gửi các tín hiệu quan trọng cho sự phát triển bình thường của nhiều mô khắp cơ thể, cả trước và sau khi sinh. Tín hiệu Notch1 giúp xác định sự chuyên hóa của các tế bào thành một số loại tế bào thực hiện các chức năng cụ thể trong cơ thể (xác định số phận tế bào). Nó cũng đóng một vai trò trong sự phát triển và phân chia tế bào (tăng sinh), trưởng thành (biệt hóa) và tự hủy (apoptosis).
Chức năng chính
Protein được tạo ra từ gen NOTCH1 có các chức năng đa dạng đến mức gen này được xem là gen gây ung thư và gen ức chế khối u. Gen sinh ung thường thúc đẩy tế bào tăng sinh hoặc kéo dài tuổi thọ; khi bị đột biến, chúng có khả năng khiến tế bào bình thường trở thành tế bào ung thư. Ngược lại, gen ức chế khối u giữ cho tế bào không phát triển và phân chia quá nhanh hoặc mất kiểm soát, từ đó ngăn ngừa ung thư phát triển; đột biến làm suy giảm khả năng ức chế khối u nên có thể dẫn đến ung thư phát triển.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng Adams-Oliver
Ít nhất 15 đột biến gen NOTCH1 gây ra hội chứng Adams-Oliver. Người bệnh bị thiếu vùng da (ap sản da bẩm sinh) thường trên đầu và dị tật ở bàn tay bàn chân. Những đột biến này thường được di truyền và có trong mọi tế bào của cơ thể. Một số đột biến gen NOTCH1 dẫn đến một phiên bản protein ngắn bất thường và dễ bị phá vỡ nhanh chóng, từ đó gây thiếu Notch1, trong khi các đột biến khác thay đổi axit amin trong protein Notch1. Những thay đổi này làm xáo trộn cấu trúc của protein, khiến cho protein bị giảm khả năng hoạt động. Mất tín hiệu Notch1 có thể là nền tảng cho những bất thường về mạch máu và tim ở những người mắc hội chứng Adams-Oliver. Tuy nhiên, trong khi những dạng bất thường này phổ biến ở người bệnh mang đột biến gen NOTCH1 hơn người có đột biến gen khác, một số người mắc hội chứng Adams-Oliver liên quan đến Notch1 không có bất thường về mạch máu hoặc tim. Người ta chưa rõ làm thế nào mất chức năng Notch1 dẫn đến các đặc điểm bất thường ở da đầu và chi. Các nhà nghiên cứu cho rằng những đặc điểm này có thể do mạch máu phát triển bất thường trước khi sinh.
Xem thêm Hội chứng Adams-OliverBệnh tim bẩm sinh nghiêm trọng
Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ
Các đột biến gen NOTCH1 có mặt trong khoảng 15% trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma - HNSCC). Khối u ung thư này xuất hiện ở niêm mạc ẩm của miệng, mũi và cổ họng. Các đột biến gen NOTCH1 phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ được tìm thấy trong các tế bào khối u, do đó chúng được gọi là đột biến soma. Các đột biến gen NOTCH1 có thể làm giảm hoặc loại bỏ quá trình sản xuất protein Notch1 hoặc dẫn đến một phiên bản protein không có khả năng truyền tín hiệu của tế bào. Nếu thiếu chức năng ức chế khối u của protein Notch1, tế bào có thể phát triển và phân chia mất kiểm soát, dẫn đến hình thành khối u.
Xem thêm Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổUng thư
Các đột biến gen NOTCH1 còn hiện diện trong các loại ung thư khác, đặc biệt ung thư tế bào máu gọi là bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính tế bào T (T-cell acute lymphoblastic leukemia) và bệnh bạch cầu lympho mãn tính (chronic lymphocytic leukemia) cũng như một loại ung thư phổi được tên là ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer). Khác với ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ, các đột biến gen NOTCH1 lần này bật tín hiệu Notch1 một cách bất thường, từ đó có thể khiến tế bào phát triển và phân chia tế bào không kiểm soát rồi hình thành ung thư. Người ta đang tìm hiểu cách thức kích hoạt và bất hoạt đột biến gen NOTCH1 dẫn đến ung thư.
Các vấn đề khác
Các đột biến gen NOTCH1 có thể làm suy giảm sự phát triển bình thường của tim trước khi sinh, dẫn đến bất thường tim và các cấu trúc liên quan. Một bất thường như vậy xảy ra ở van nối động mạch chủ với tim (van động mạch chủ). Động mạch chủ là mạch máu lớn phân phối máu từ tim đến phần còn lại của cơ thể. Van động mạch chủ bình thường có ba nắp, chúng mở ra để máu rời khỏi tim hoặc đóng lại để ngăn máu chảy vào tim. Tuy nhiên, khoảng 1-2% người có van động mạch chủ chỉ hai nắp, nên được gọi là van động mạch chủ hai lá. Đột biến gen NOTCH1 dường như liên quan đến 4-10% các trường hợp van động mạch chủ hai lá.
Những người có van động mạch chủ hai lá có nguy cơ phát triển các bất thường động mạch chủ khác cao hơn bình thường, vd như phình thành động mạch chủ (phình động mạch chủ ngực) hoặc rách đột ngột các lớp trong thành động mạch chủ (bóc tách động mạch chủ). Ngoài ra, canxi tích tụ trên van động mạch chủ có thể xảy ra ở những người bị hở van động mạch chủ hai lá. Người ta nghi ngờ đột biến gen NOTCH1 tham gia trong sự phát triển của chứng phình động mạch chủ ngực và vôi hóa van.
Đột biến gen NOTCH1 cũng liên quan đến bệnh tim bẩm sinh nghiêm trọng. Người bệnh có một hoặc nhiều bất thường về tim ảnh hưởng đến dòng máu vào, ra hoặc qua tim. Một số dị tật tim liên quan đến các cấu trúc bên trong tim, vd như hai ngăn dưới của tim (tâm thất) hoặc các van kiểm soát lưu lượng máu qua tim. Những bất thường khác ảnh hưởng đến cấu trúc của các mạch máu lớn vào và ra khỏi tim (bao gồm động mạch chủ và động mạch phổi). Vẫn còn những vấn đề khác liên quan đến sự kết hợp của những bất thường này.
Các tên gọi khác
- AOS5
- AOVD1
- hN1
- neurogenic locus notch homolog protein 1
- neurogenic locus notch homolog protein 1 preproprotein
- Notch homolog 1, translocation-associated
- TAN1
- translocation-associated notch protein TAN-1
References
- Genetic Testing Information. NOTCH1 notch receptor 1 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved July 17, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4851
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. NOTCH RECEPTOR 1; NOTCH1. Retrieved July 17, 2022 from https://omim.org/entry/190198
- National Library of Medicine. NOTCH1 gene. Retrieved July 17, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/notch1/