Gen RYR1
Gen RYR1 nằm trên nhiễm sắc thể 19, cung cấp hướng dẫn tạo ra protein thụ thể ryanodine 1 (hay kênh RYR1). Protein này thuộc một nhóm các protein liên quan được gọi là thụ thể ryanodine, chúng tạo thành những kênh có chức năng giải phóng các ion canxi tích điện dương từ kho lưu trữ trong tế bào khi kênh được kích hoạt. Các kênh RYR1 giữ vị trí thiết yếu trong các cơ dùng để vận động (cơ xương).
Chức năng chính
Để cử động bình thường, các cơ xương phải co và thả một cách nhịp nhàng. Trạng thái co cơ được kích hoạt khi nồng độ các ion canxi gia tăng bên trong tế bào cơ.
Kênh RYR1 nằm trong màng bao quanh lưới cơ chất (sarcoplasmic reticulum)—cấu trúc lưu trữ các ion canxi khi cơ bắp nghỉ ngơi. Để đáp ứng với một số tín hiệu, kênh RYR1 giải phóng các ion canxi từ mạng lưới cơ chất vào dịch tế bào. Do đó, nồng độ ion canxi gia tăng trong tế bào cơ sẽ kích thích cơ co lại, từ đó cho phép cơ thể di chuyển. Quá trình tín hiệu điện kích hoạt co cơ được gọi là sự liên kết kích thích-co cơ (EC).
Đột biến gây bệnh
Bệnh cơ lõi trung tâm
Hơn 100 đột biến gen RYR1 gây ra bệnh cơ lõi trung tâm (central core disease) với biểu hiện yếu cơ chủ yếu tại các cơ gần trung tâm của cơ thể, vd cơ chân trên và hông. Người bệnh cũng có nguy cơ tăng thân nhiệt ác tính.
Đa số đột biến gen RYR1 ảnh hưởng đến các axit amin trong các vùng quan trọng của protein thụ thể ryanodine 1. Chúng biến đổi cấu trúc của kênh RYR1, nên dòng chảy các ion canxi dự trữ trong tế bào cơ bị thay đổi. Sự gián đoạn giải phóng ion canxi ngăn cơ bắp co bóp bình thường, dẫn đến biểu hiện yếu cơ đặc trưng của bệnh cơ lõi trung tâm.
Các nhà nghiên cứu đã đề xuất hai cơ chế để giải thích làm thế nào đột biến gen RYR1 gây ra tình trạng yếu cơ. Một số thay đổi di truyền khiến kênh RYR1 bị "rò rỉ", từ đó chúng cho phép các ion canxi chảy chậm nhưng liên tục ra khỏi lưới cơ chất. Các kênh bị rò rỉ làm giảm đáng kể lượng ion canxi được lưu trữ, nên không có đủ các ion canxi trong mạng lưới cơ chất để kích hoạt các cơn co thắt cơ. Do đó, cơ xương mất khả năng co bóp thích hợp nên biểu hiện yếu cơ xuất hiện.
Các đột biến gen RYR1 khác làm thay đổi cấu trúc của kênh RYR1, nên dòng chảy các ion canxi bị cản trở. Mặc dù lưới cơ chất lưu trữ nhiều ion canxi, thụ thể không thể giải phóng chúng để đáp ứng với các tín hiệu. Nếu thiếu ion canxi chảy ra khỏi mạng lưới cơ chất vào thời điểm thích hợp, cơ bắp không thể co bóp bình thường rồi dẫn đến yếu cơ. Cơ chế này được gọi là tách rời E-C.
Tăng thân nhiệt ác tính
Đột biến gen RYR1 là nguy cơ di truyền phổ biến nhất gây ra chứng tăng thân nhiệt ác tính (malignant hyperthermia). Tăng thân nhiệt ác tính là một phản ứng nghiêm trọng với các loại thuốc gây mê đặc biệt thường được sử dụng trong quá trình phẫu thuật và các thủ thuật xâm lấn khác. Phản ứng bao gồm sốt cao (tăng thân nhiệt), nhịp tim nhanh, cứng cơ, tiêu cơ vân, tăng nồng độ axit trong máu và các mô khác (nhiễm toan). Các biến chứng có thể nguy hiểm đến tính mạng nếu không được điều trị kịp thời.
Ít nhất 48 đột biến gen RYR1 làm tăng nguy cơ tăng thân nhiệt ác tính với những người không có đặc điểm của bệnh cơ (vd bệnh lõi trung tâm hoặc bệnh đa lõi). Phần lớn đột biến thay đổi các axit amin đơn trong các vùng quan trọng của protein thụ thể ryanodine 1. Chúng biến đổi cấu trúc của kênh RYR1, nên kênh mở ra dễ hơn và đóng lại chậm hơn khi đáp ứng với một số loại thuốc (đặc biệt một số loại khí gây mê và một loại thuốc giãn cơ được sử dụng trong phẫu thuật). Do đó, số lượng lớn ion canxi được giải phóng khỏi lưới cơ chất bên trong tế bào cơ. Các ion canxi dư thừa sẽ kích hoạt quá trình sinh nhiệt (dẫn đến tăng nhiệt độ cơ thể) và tạo ra axit dư thừa (dẫn đến nhiễm toan). Sự gia tăng nồng độ ion canxi trong các tế bào cơ cũng khiến cơ xương co lại bất thường, dẫn đến cứng cơ.
Những người có nguy cơ tăng thân nhiệt ác tính còn mang nhiều đột biến gen RYR1 khác. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa rõ mối liên quan giữa những đột biến này với nguy cơ tăng thân nhiệt ác tính.
Xem thêm Tăng thân nhiệt ác tínhBệnh multiminicore
Hơn 20 đột biến gen RYR1 gây ra các dạng bệnh multiminicore. Bệnh có biểu hiện yếu cơ đặc trưng, các dạng không điển hình có thể có các đặc điểm khác. Bệnh cũng liên quan đến nguy cơ tăng thân nhiệt ác tính.
Đột biến gen RYR1 thay đổi các axit amin đơn trong protein thụ thể ryanodine 1, từ đó cấu trúc và chức năng của protein bị xáo trộn. Những thay đổi này có tác động chưa rõ ràng. Một số đột biến làm giảm lượng protein thụ thể ryanodine 1 hoặc dẫn đến phiên bản protein không ổn định, trong khi những đột biến khác can thiệp vào hoạt động bình thường của kênh RYR1. Người ta tin rằng một số đột biến gen RYR1 khiến kênh thay đổi hình dạng, nên các ion canxi không thể chảy qua bình thường. Sự gián đoạn trong quá trình vận chuyển ion canxi ngăn cơ bắp co bóp bình thường, dẫn đến tình trạng yếu cơ đặc trưng của bệnh.
Mất cân bằng loại sợi bẩm sinh
Ít nhất 11 đột biến gen RYR1 gây ra tình trạng mất cân bằng loại sợi bẩm sinh (congenital fiber-type disproportion) với biểu hiện yếu cơ thường không trầm trọng hơn theo thời gian. Một số đột biến thay đổi các axit amin đơn trong protein thụ thể ryanodine 1, trong khi các đột biến gen RYR1 khác tạo ra tín hiệu dừng sớm trong hướng dẫn tạo thụ thể, từ đó dẫn đến một phiên bản protein có chiều dài ngắn bất thường và không hoạt động. Người ta nghi ngờ hoạt động gián đoạn của kênh RYR1 có thể góp phần gây ra tình trạng yếu cơ và các đặc điểm khác của bệnh, mặc dù vai trò của đột biến gen RYR1 chưa rõ ràng.
Người ta vẫn chưa rõ liệu những người mất cân bằng loại sợi bẩm sinh do đột biến gen RYR1 gây ra có tăng nguy cơ mắc chứng tăng thân nhiệt ác tính hay không.
Bệnh cơ trung tâm
Các tên gọi khác
- CCD
- MHS
- MHS1
- PPP1R137
- ryanodine receptor 1 (skeletal)
- ryanodine receptor type1
- RYDR
- RYR
- RYR-1
- RYR1_HUMAN
- sarcoplasmic reticulum calcium release channel
- skeletal muscle ryanodine receptor
- Skeletal muscle-type ryanodine receptor
- SKRR
Tài liệu tham khảo
- Genetic Testing Information. RYR1 ryanodine receptor 1 [Homo sapiens (human)]. Retrieved February 23, 2023 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6261/
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. RYANODINE RECEPTOR 1; RYR1. Retrieved February 23, 2023 from https://omim.org/entry/180901
- National Library of Medicine. RYR1 gene. Retrieved February 23, 2023 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/ryr1/