Gen VHL

Các đột biến gen VHL làm tăng nguy cơ phát triển các khối u của hệ thần kinh được gọi là u cận hạch (paraganglioma) hoặc u tủy thượng thận (pheochromocytoma - một loại u cận hạch). U tủy thượng thận là một đặc điểm của hội chứng von Hippel-Lindau, nhưng nó và các u cận hạch khác cũng có thể xảy ra không đồng bộ (không có các dấu hiệu và triệu chứng khác của hội chứng).

Đột biến gen VHL liên quan đến u cận hạch không hội chứng (nonsyndromic paraganglioma) hoặc u tủy thượng thận được di truyền hay tự phát. Một số đột biến tự phát liên quan đến bệnh xảy ra trong quá trình hình thành các tế bào sinh sản (trứng hoặc tinh trùng) hoặc ngay sau khi thụ tinh; chúng được gọi là đột biến de novo. Các đột biến tự phát khác được gọi là đột biến soma, chúng phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong các tế bào khối u.

Đột biến gen VHL được tìm thấy trong u cận hạch không hội chứng và u tủy thượng thận, chúng thay đổi các axit amin đơn lẻ trong protein VHL hoặc tạo ra một phiên bản protein ngắn bất thường với chức năng bị thay đổi. Như trong hội chứng von Hippel-Lindau, khi protein VHL bị thay đổi, protein HIF-2α không phân hủy mà sẽ tích tụ trong tế bào. HIF dư thừa kích thích các tế bào phân chia bất thường và kích hoạt sản xuất các mạch máu khi chúng không cần thiết, từ đó u cận hạch hoặc u tủy thượng thận có thể hình thành.

Ít nhất 10 đột biến gen VHL gây ra bệnh tăng hồng cầu gia đình (familial erythrocytosis) với biểu hiện số lượng hồng cầu tăng cao dẫn đến nguy cơ hình thành cục máu đông bất thường. Khi tăng hồng cầu gia đình do đột biến gen VHL, nó thường được chỉ định là ECYT2.

Đột biến gen VHL đầu tiên liên quan đến tăng hồng cầu gia đình được xác định trong quần thể Chuvash của Nga. (Kể từ đó nó cũng được tìm thấy tại các vùng địa lí khác.) Đột biến thay đổi một axit amin duy nhất trong protein VHL, nó thay thế axit amin arginine bằng tryptophan tại vị trí 200 (Arg200Trp hoặc R200W ). Đột biến này phá vỡ chức năng của protein VHL, đặc biệt loại bỏ khả năng nhắm mục tiêu của HIF-2α. Cuối cùng, HIF tích tụ trong tế bào ngay cả khi có đủ oxy. Thêm nhiều HIF dẫn đến sản xuất hồng cầu khi không còn cần thiết và dư thừa trong máu.

Các đột biến gen VHL khác có thể gây ra tăng hồng cầu gia đình cũng làm thay đổi các axit amin đơn trong protein VHL. Những thay đổi di truyền này dường như ảnh hưởng tương tự như đột biến Arg200Trp đối với chức năng của protein. Những đột biến này đã được xác định trong quần thể Chuvash và các khu vực khác trên toàn thế giới.

Hơn 370 đột biến gen VHL được xác định trên những người mắc hội chứng von Hippel-Lindau. Biểu hiện đặc trưng là các khối u và túi chứa đầy chất lỏng (u nang) tại nhiều bộ phận khác nhau của cơ thể. Các đột biến làm ngưng sản xuất protein VHL hoặc dẫn đến một phiên bản protein bất thường.

Khi protein VHL bị thay đổi hoặc thiếu, phức hợp VCB-CUL2 không thể nhắm mục tiêu HIF-2α và các protein khác bị phá vỡ. Cuối cùng, HIF có thể tích tụ trong các tế bào rồi kích thích tế bào phân chia bất thường và sản sinh các mạch máu không cần thiết. Tế bào phân chia nhanh chóng và không kiểm soát, cùng với các mạch máu mới hình thành bất thường có thể dẫn đến sự phát triển của u nang và khối u trên những người mắc hội chứng Von Hippel-Lindau.

Đột biến soma (không di truyền) trên gen VHL liên quan đến một dạng ung thư thận được gọi là ung thư biểu mô tế bào thận tế bào rõ (clear cell renal cell carcinoma). Loại ung thư này xuất hiện đơn lẻ trên những người không mang đột biến VHL di truyền.

Thay vì xảy ra tại mọi tế bào trong cơ thể, đột biến VHL soma chỉ có mặt tại một số tế bào thận nhất định. Những thay đổi này ngăn cản tế bào sản xuất protein VHL chức năng, dẫn đến tế bào phát triển và phân chia bất thường. Tình trạng này có thể góp phần vào sự phát triển của các khối u thận đơn lẻ. Ngoài ra, đột biến soma tại gen VHL trong tế bào thận có thể thúc đẩy các khối u thận hiện hữu phát triển .

Các đột biến gen VHL được xác định trong một loại khối u được gọi là u nguyên bào máu (hemangioblastoma). Những khối u này được tạo ra từ các mạch máu mới hình thành và có xu hướng phát triển trong não và tủy sống. U nguyên bào máu là một đặc điểm của hội chứng von Hippel-Lindau, nhưng chúng cũng có thể xảy ra không thường xuyên (không kèm theo các dấu hiệu và triệu chứng khác của bệnh). Khi những khối u này phát triển trong những người không mắc hội chứng Von Hippel-Lindau, chúng có liên quan đến đột biến soma trên gen VHL. Các đột biến soma liên quan đến u nguyên bào máu phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong các tế bào tạo ra máu và mạch máu.

Người ta vẫn chưa rõ bằng cách nào mà các đột biến di truyền và đột biến soma trong gen VHL có liên quan đến nhiều bệnh lý khác nhau như vậy.